Новый ИИ-инструмент ускоряет редактирование генов
Искусственный интеллект может впервые позволить простое создание настраиваемых белков — цинковых пальцев — для лечения болезней путем включения и выключения генов.
Исследователи из Медицинской школы Гроссмана при Нью-Йоркском университете и Университета Торонто, разработавшие этот инструмент, утверждают, что он ускорит разработку генной терапии в больших масштабах.
Такие болезни, как муковисцидоз, болезнь Тея-Сакса и серповидноклеточная анемия, вызваны ошибками в последовательности «букв» ДНК. В некоторых случаях ученые могут исправить эти ошибки с помощью методов редактирования генов.
Другие состояния вызваны не ошибкой в коде, а проблемами в том, как клеточные механизмы считывают ДНК (эпигенетика). Ген, несущий инструкцию для создания белка, часто взаимодействует с молекулами — факторами транскрипции, которые указывают клетке, сколько этого белка производить. Сбои в этом процессе приводят к диабету, раку и неврологическим расстройствам.
Одна из таких техник — редактирование с помощью цинковых пальцев, которое может как изменять, так и контролировать гены. Будучи одними из самых распространенных белковых структур в организме человека, цинковые пальцы могут направлять репарацию ДНК, «захватывая» ферменты, подобные ножницам, и направляя их для вырезания дефектных сегментов кода.
Аналогично, цинковые пальцы могут прикрепляться к факторам транскрипции и притягивать их к нуждающемуся в регуляции сегменту гена. Настраивая эти инструкции, генетические инженеры могут регулировать активность любого гена.
Однако недостаток в том, что искусственные цинковые пальцы сложно спроектировать для конкретной задачи. Поскольку эти белки присоединяются к ДНК сложными группами, исследователям необходимо понимать, как каждый цинковый палец взаимодействует со своим соседом для каждого желаемого генетического изменения.
Новая технология авторов исследования, названная ZFDesign, преодолевает это препятствие, используя искусственный интеллект (ИИ) для моделирования и проектирования этих взаимодействий. Модель основана на данных, полученных при скрининге почти 50 миллиардов возможных взаимодействий цинковых пальцев с ДНК в лабораториях исследователей. Отчет об инструменте опубликован онлайн 26 января в журнале Nature Biotechnology.
«Наша программа может определить правильную группировку цинковых пальцев для любой модификации, делая этот тип редактирования генов быстрее, чем когда-либо», — говорит ведущий автор исследования Дэвид Ичикава.
Ичикава отмечает, что редактирование цинковыми пальцами предлагает потенциально более безопасную альтернативу CRISPR. В отличие от полностью человеческих цинковых пальцев, CRISPR использует бактериальные белки для взаимодействия с генетическим кодом. Эти «чужеродные» белки могут вызвать иммунную защиту пациента, что может привести к опасному воспалению.
Авторы добавляют, что помимо более низкого иммунного риска, небольшой размер инструментов на основе цинковых пальцев может обеспечить более гибкие методы генной терапии по сравнению с CRISPR, позволяя использовать больше способов доставки инструментов в нужные клетки пациентов.
«Ускоряя проектирование цинковых пальцев в сочетании с их малым размером, наша система открывает путь для использования этих белков для контроля нескольких генов одновременно», — говорит старший автор исследования Маркус Нойес. — «В будущем этот подход может помочь исправить болезни, имеющие несколько генетических причин, такие как болезни сердца, ожирение и многие случаи аутизма».
Для проверки ИИ-кода Нойес и его команда использовали настроенный цинковый палец, чтобы нарушить кодирующую последовательность гена в человеческих клетках. Кроме того, они создали несколько цинковых пальцев, которые успешно перепрограммировали факторы транскрипции, заставляя их связываться рядом с целевой генной последовательностью и увеличивать или уменьшать ее экспрессию, что демонстрирует применимость технологии для эпигенетических изменений.
Нойес предупреждает, что, хотя технология перспективна, цинковыми пальцами может быть трудно управлять. Поскольку они не всегда специфичны к одному гену, некоторые комбинации могут влиять на последовательности ДНК за пределами конкретной мишени, приводя к нежелательным изменениям.
В результате команда планирует усовершенствовать свою ИИ-программу, чтобы она могла создавать более точные группы цинковых пальцев, вызывающие только желаемое редактирование.