Почему некоторые иммунотерапии не работают, как ожидалось

Иммунотерапевтические препараты, известные как ингибиторы контрольных точек, эффективны не для всех пациентов. Хотя они лучше работают при опухолях с высокой мутационной нагрузкой (TMB), более чем у 50% таких пациентов лечение неэффективно.

Новое исследование MIT на мышах показало, что ключевую роль играет не общее число мутаций, а их внутриопухолевая гетерогенность — разнообразие мутаций внутри опухоли.

Роль разнообразия мутаций

Исследователи создали мышиные модели опухолей (в лёгких и толстой кишке) с отключённой системой репарации неспаренных оснований ДНК (mismatch repair), что привело к высокой TMB. Несмотря на множество мутаций, эти опухоли не отвечали на ингибиторы контрольных точек.

Оказалось, что в таких опухолях мутации были субклональными — присутствовали лишь в небольшой части клеток. Когда учёные создали опухоли с клональными мутациями (одинаковыми во всех клетках), лечение стало эффективным. С увеличением гетерогенности эффективность падала.

Механизм неудачи

Слабый ответ T-клеток возникает потому, что они не видят достаточно конкретного опухолевого антигена для активации. Даже сильно иммуногенные белки, представленные на низком клональном уровне, остаются «невидимыми» для иммунной системы.

Данные пациентов

Анализ данных двух небольших клинических испытаний (колоректальный и желудочный рак) показал, что пациенты с более гомогенными опухолями лучше отвечали на лечение ингибиторами контрольных точек.

Важные выводы

• Прогноз: Измерение разнообразия мутаций может быть более точным предиктором успеха терапии, чем общая TMB.
• Предостережение: Использование препаратов, блокирующих систему репарации ДНК (например, mismatch repair) для увеличения числа мутаций, может быть вредным, так как создаст ещё более гетерогенные опухоли, устойчивые к иммунотерапии.

Исследование подчёркивает необходимость персонализированного подхода и учёта генетической гетерогенности опухоли при назначении иммунотерапии.