Охота за самыми уязвимыми генами туберкулёза
Новое исследование в Cell объясняет, почему разработка антибиотиков на основе конкретных генетических мишеней часто терпит неудачу. Учёные из Университета Рокфеллера впервые количественно оценили уязвимость генов у Mycobacterium tuberculosis — патогена, ежегодно уносящего 1,4 миллиона жизней.
Суть проблемы
Традиционно считалось, что неудачи целевой разработки лекарств связаны с проблемами соединений (например, неспособностью проникнуть через клеточную стенку). Однако исследование показывает, что ключевую роль играет выбор самой мишени. Недостаточно, чтобы ген был просто жизненно важным (essential). Он также должен быть уязвимым (vulnerable).
- Уязвимый ген: даже незначительное ингибирование его активности выводит ген из строя и убивает бактерию.
- Неуязвимый ген: может выдержать почти полное подавление, сохраняя минимальную активность, достаточную для выживания клетки.
«Если мишень высоко неуязвима и требует 99% ингибирования, чтобы убить бактерию, вам понадобится молекула с особыми свойствами», — говорит руководитель исследования Джереми Рок.
Индекс уязвимости
Учёные разработали систему, позволяющую оценить весь геном патогена одновременно и ранжировать каждый жизненно важный ген по степени ингибирования, необходимой для гибели бактерии.
Результаты подтверждают, что уязвимость — ключевой фактор успеха антибиотиков:
- Подтверждение прошлого: Два наиболее уязвимых гена являются мишенями для двух самых эффективных противотуберкулёзных препаратов на рынке.
- Объяснение неудач: Два наименее уязвимых гена, coaA и def, были перспективными мишенями, но терапии против них провалились. Их неуязвимость могла стать причиной.
- Новые цели: Индекс выявил несколько новых, ещё не исследованных мишеней, которые являются жизненно важными и высоко уязвимыми. Некоторые из них даже более уязвимы, чем мишени современных препаратов первой линии.
Интересно, что среди самых уязвимых генов оказались не только те, что участвуют в центральной догме молекулярной биологии (ДНК→РНК→белок), но и гены, вовлечённые в фолдинг и секрецию белков.
Будущее исследований
Текущий индекс основан на реакциях бактерии в чашке Петри (in vitro). Следующий шаг — исследовать, как меняется уязвимость в контексте взаимодействия патогена с организмом-хозяином (in vivo).
Предварительные выводы, однако, уже могут быть полезны для разработчиков лекарств. Исследователи рекомендуют консультироваться с индексом уязвимости, чтобы приоритизировать уязвимые мишени при инвестировании в целевую разработку препаратов.
«Мы не хотим приравнивать неуязвимость к невозможности создания лекарства... Но путь вперёд — начать отдавать приоритет уязвимым мишеням перед неуязвимыми», — заключает Джереми Рок.