Инфрадианные колебания циркадных генов в модели биполярного расстройства у мышей

Японские исследователи смогли предсказать состояния поведения, подобного смене настроения, изучая паттерны экспрессии генов в мозге мышиной модели биполярного расстройства. Они обнаружили, что экспрессия генов, связанных с циркадным ритмом, изменяется одновременно с поведением, напоминающим смену настроения. Результаты дают новое представление о молекулярной основе биполярного расстройства в мозге.

Модель и метод

В ходе скрининга более 180 линий мутантных мышей было обнаружено, что мыши с гетерозиготным нокаутом альфа-изоформы кальций/кальмодулин-зависимой протеинкиназы II (αCaMKII) демонстрируют поведенческие дефициты и другие особенности, соответствующие биполярному расстройству. У мутантных мышей наблюдались периодические изменения локомоторной активности в домашних клетках с примерной длиной цикла 10-20 дней, связанные с колебаниями тревожноподобного и депрессивноподобного поведения.

Эксперимент

  • Локомоторную активность 37 мутантных мышей αCaMKII мониторили в течение более 2 месяцев.
  • Гиппокамп (область, связанная с регуляцией настроения) диссектировали в одно и то же время суток (13:00–14:00).
  • Паттерны экспрессии генов в образцах гиппокампа анализировали с помощью ДНК-микрочипов, измеряющих уровни экспрессии более 30 000 генов на образец.
  • На основе данных об экспрессии генов построили модели для ретроспективного предсказания локомоторной активности.

Результаты

  1. Паттерны экспрессии генов в гиппокампе точно предсказывали, находились ли мыши в состоянии высокой или низкой локомоторной активности.
  2. В списке генов, использованных для успешного предсказания активности, оказалось значительно больше циркадных генов (чьи экспрессии, как известно, колеблются с 24-часовым ритмом). Эти гены также оказались инфрадианными — их экспрессия повышалась и понижалась вместе с поведением, подобным смене настроения.
  3. Уровни cAMP и pCREB (возможных вышестоящих регуляторов некоторых циркадных генов) коррелировали с локомоторной активностью.
  4. Лекарства, используемые для лечения биполярного расстройства, контролировали локомоторную активность и изменяли экспрессию pCREB в гиппокампе у мутантных мышей.

Выводы и перспективы

  • Результаты подтверждают новую концепцию: некоторые циркадные гены и их регуляторный аппарат в мозге могут быть вовлечены в генерацию поведения с инфрадианным ритмом.
  • Уровни pCREB в гиппокампе могут модулировать локомоторную активность.
  • Эффективная регуляция таких молекулярных изменений может привести к новым методам лечения биполярного расстройства.
  • В перспективе — проверка, могут ли молекулярные сигнатуры в образцах (крови, спинномозговой жидкости) предсказывать прошлую и будущую активность, что открывает путь к новым методам диагностики.

Исследование опубликовано 29 марта в журнале Cell Reports.