Десятилетний проект создал карту транспортных путей химических веществ в клетках человека

Международный консорциум RESOLUTE, возглавляемый Джулио Суперти-Фургой из CeMM (Исследовательский центр молекулярной медицины Австрийской академии наук), завершил масштабный проект по изучению транспортных белков. Результаты, опубликованные в четырёх статьях в Molecular Systems Biology, представляют собой первую всеобъемлющую функциональную карту путей химического транспорта в человеческих клетках.

Транспорт веществ через клеточную мембрану — основа жизни. За этот процесс отвечают белки-транспортёры, в частности, самое большое их семейство — переносчики растворённых веществ (SLCs). Несмотря на их критическую роль, функции сотен генов, кодирующих эти белки, оставались неизвестными, что тормозило прогресс в терапии рака, метаболических и неврологических заболеваний.

Масштабное международное сотрудничество

В проекте участвовали 120 исследователей из 13 институтов в 8 странах. После пяти лет экспериментальной работы и года анализа данных консорциум создал бесплатный ресурс с реагентами, наборами данных и аналитическими инструментами: https://re-solute.eu.

«Мы смогли аннотировать функциональной информацией большинство, если не всех, переносчиков растворённых веществ и создали огромный арсенал инструментов для мирового научного сообщества», — отмечает ключевой исследователь Ульрих Гольдманн.

Ключевые результаты четырёх исследований

  1. Метаболическое картирование семейства SLC: Системный нокаут или сверхэкспрессия сотен генов SLC в клеточных линиях человека выявила метаболические сигнатуры и идентифицировала потенциальные субстраты для 71 ранее не охарактеризованного транспортера. Например, SLC45A4 был определён как новый транспортер полиаминов.

  2. Полный интерактом SLC: Учёные картировали белок-белковые взаимодействия для почти 400 SLC, обнаружив тысячи новых связей. Это пролило свет на механизмы регуляции, например, через PDZ-доменные белки (транспорт) или дегроны (стабильность).

  3. Первая карта генетических взаимодействий SLC: Более 35 000 экспериментов с двойным нокаутом выявили синтетически летальные взаимодействия и функциональную избыточность, указывая на новые терапевтические мишени, особенно среди митохондриальных SLC. Транспортёр цинка SLC39A1 играет неожиданную роль в перестройке метаболизма и антиапоптотической сигнализации при раке.

  4. Интегративный функциональный ландшафт SLC: Комбинируя данные RESOLUTE с публичными наборами, исследователи создали общедоступную базу данных, систематически описывающую биохимические и биологические свойства семейства SLC. Эта работа может служить образцом для систематической интеграции знаний из многомерных мульти-омиксных данных.

Перспективы для терапии

Белки семейства SLC вовлечены в развитие рака, неврологических расстройств, диабета и наследственных метаболических заболеваний. Эффективность многих лекарств также зависит от их транспорта через мембраны.

«С этими четырьмя исследованиями мы надеемся снизить барьер для исследований транспортеров и катализировать всплеск биомедицинских открытий на годы вперёд», — заключает Джулио Суперти-Фурга.