Ученые разработали метод для терапевтического таргетирования транспортеров лактата

Исследователи из лаборатории Джулио Суперти-Фурги в CeMM (Исследовательский центр молекулярной медицины Австрийской академии наук) создали новый метод, позволяющий находить специфические ингибиторы транспортера лактата, связанного с раком и другими заболеваниями. Соединение, идентифицированное в этой системе, может стать новой отправной точкой для лечения рака. Исследование опубликовано в Cell Chemical Biology.

Транспортерные белки, включая их крупнейший класс — семейство переносчиков растворенных веществ (SLC), — в основном расположены в клеточной мембране и отвечают за поступление и удаление питательных веществ (аминокислот, сахаров, нуклеотидов). Они играют ключевую роль в метаболизме клетки, здоровье и болезнях. Несмотря на это и их привлекательность как терапевтических мишеней, большинство SLC еще недостаточно изучены фармакологически.

Ученые из группы Суперти-Фурги разработали метод для таргетирования транспортеров лактата SLC16A1 и SLC16A3, которые ассоциированы с определенными видами рака и другими заболеваниями.

Лактат, конечный продукт гликолиза, известен как метаболический отход, но также используется как источник энергии. Во многих тканях высокогликолитические клетки секретируют лактат, который затем потребляют соседние клетки (например, в скелетных мышцах, мозге, семенниках и микроокружении опухоли (TME)). Через мембрану лактат транспортируется в основном членами семейства SLC16. Из четырех ключевых транспортеров центральную роль отводят генам SLC16A1 (MCT1) и SLC16A3 (MCT4).

Джулио Суперти-Фурга: "Мы знаем уже более века, что опухолевые клетки склонны к высокому гликолизу, а концентрация лактата внутри опухолей может достигать экстремальных уровней. Но только относительно недавно мы начали понимать последствия этого. Например, высокий уровень лактата способствует подавлению иммунных клеток внутри опухолей или развитию устойчивости к лечению. Транспортеры лактата, особенно SLC16A1 (основной импортер) и SLC16A3 (основной экспортер), играют в этом ключевую роль. Оба считаются перспективными мишенями для лекарств".

Войтех Дворак, первый автор: "Одним из главных препятствий для разработки новых препаратов против SLC является частая функциональная избыточность среди нескольких транспортеров в клетке. Это затрудняет изолирование воздействия потенциального препарата на один транспортер и определение его селективности. В предыдущей работе мы обнаружили синтетическую летальность между SLC16A1 и SLC16A3 в нескольких клеточных моделях. Клетка в норме имеет оба транспортера, и если один ингибирован или его ген утерян, другой может компенсировать функцию. Однако если, например, ген SLC16A1 утерян, клетка становится зависимой от SLC16A3 для выживания (и наоборот). Мы поняли, что, создав клеточные линии, зависимые от одного из транспортеров, мы можем использовать их для поиска высокоселективных препаратов".

В исследовании ученые описывают разработку системы анализа под названием Paralog-dependent isogenic cell assay (PARADISO) и ее использование для создания высокоселективного химического зонда, нацеленного на SLC16A3, — slCeMM1.

Джулио Суперти-Фурга: "Отсутствие специфических клеточных анализов — проблема для многих перспективных лекарственных мишеней, не только для SLC. Логика системы анализа PARADISO, в принципе, должна быть широко применима и полезна для поиска новых терапевтических целей".