Метаболизм глутамина влияет на сигнализацию и функцию Т-клеток
Исследователи из Университета Вандербильта обнаружили, что клеточный нутриент глутамин запускает метаболический сигнальный путь, который стимулирует функцию одних иммунных Т-клеток и подавляет другие.
Они показали, что препарат, ингибирующий метаболизм глутамина (в настоящее время проходящий клинические испытания в качестве противоопухолевого средства), может также быть полезен для лечения воспалительных и аутоиммунных заболеваний. Исследование, опубликованное на этой неделе в журнале Cell, также предлагает стратегии использования этого препарата для усиления противораковой иммунотерапии.
Джеффри Ратмелл, доктор философии, и его коллеги сосредоточились на понимании того, как клетка интегрирует доступные нутриенты и метаболизм со своей функцией. Ранее они продемонстрировали важность клеточного топлива — глюкозы — для активации и функции Т-клеток, которые запускают воспаление и устраняют патогены.
В текущей работе они обратили внимание на другое важное топливо: глутамин, который в основном изучался в контексте метаболизма раковых клеток. Несколько компаний разрабатывают препараты, ингибирующие метаболизм глутамина, чтобы снизить рост и пролиферацию раковых клеток.
Исследователи ожидали, что ингибирование метаболизма глутамина — как и блокирование метаболизма глюкозы — предотвратит активацию и функцию Т-клеток. Они использовали препарат, ингибирующий первый этап метаболизма глутамина — фермент глутаминазу. Также они изучали мышей с целевой генетической делецией гена глутаминазы.
Исследователи с удивлением обнаружили, что определенные Т-клетки — те, которые опосредуют противовирусные и противораковые ответы — функционировали лучше при отсутствии активности глутаминазы. Другие Т-клетки, участвующие в воспалительных и аутоиммунных заболеваниях, функционировали хуже.
«Нас заинтриговало, что одно метаболическое вмешательство может иметь совершенно разное влияние на функцию подмножеств Т-клеток», — сказал Марк Джонсон, аспирант, руководивший исследованиями.
Результаты согласуются с исследованиями метаболизма глутамина в раковых клетках, отметил Ратмелл, который также является профессором патологии, микробиологии и иммунологии.
«Это соединение (ингибитор глутаминазы) работает против одних опухолей и не работает против других. Марк обнаружил, что то же самое верно и для Т-клеток: одним Т-клеткам нужен этот путь, а другим — нет», — сказал Ратмелл. «Если мы заблокируем этот путь, аутоиммунные Т-клетки функционируют хуже, а противораковые Т-клетки — лучше».
Исследователи продемонстрировали на мышиных моделях аллергической астмы, воспалительного заболевания кишечника и хронической реакции «трансплантат против хозяина», что устранение активности глутаминазы защищает от воспаления и развития заболеваний.
«Ингибитор глутаминазы обладает замечательным профилем безопасности, и мы считаем, что его можно перепрофилировать для потенциального лечения целого ряда воспалительных и аутоиммунных заболеваний», — сказал Ратмелл.
Чтобы изучить влияние ингибирования глутаминазы на Т-клетки, опосредующие противораковые ответы, исследователи использовали препарат в мышиной модели терапии CAR (химерный антигенный рецептор) Т-клетками. CAR T-клетки — это убивающие рак Т-клетки, генетически модифицированные для распознавания специфических раковых клеток.
В мышиной модели исследователи обнаружили, что лечение ингибитором глутаминазы улучшало функцию CAR T-клеток, но усиленная функция со временем терялась. Более короткое воздействие ингибитора улучшало функцию CAR T-клеток, и сами Т-клетки сохранялись дольше.
«Одна из проблем терапии CAR T-клетками — это выживаемость модифицированных клеток», — сказал Джонсон. «Мы считаем, что кратковременное лечение ингибитором глутаминазы может улучшить персистенцию CAR T-клеток».
Полученные данные имеют значение для текущих клинических испытаний ингибитора глутаминазы в комбинации с иммунотерапией ингибиторами контрольных точек, отметил Ратмелл.
«Наши данные показывают, что комбинация препаратов может работать лучше всего, если давать ингибитор глутаминазы в течение короткого периода времени, а затем отменить его».
Исследователи тестируют различные схемы дозирования на мышиных моделях рака.
Ученые также исследовали механистические изменения, вызванные ингибированием глутаминазы, и показали, что путь метаболизма глутамина — обычно рассматриваемый только как источник энергии — тесно интегрирован с клеточной сигнализацией и экспрессией генов.
«Изменяя этот метаболический фермент, мы влияем на последующий метаболит, который напрямую изменяет хроматин, доступность генов и экспрессию генов», — сказал Ратмелл. «Как концепция, эта идея о том, что метаболические пути являются сигнальными путями, относительно нова».