Эксперименты подтверждают прогнозы количественной модели динамики активации клеток

Новый подход к анализу данных от учёных Тихоокеанской северо-западной национальной лаборатории (PNNL) демонстрирует, что интеграция вычислений в эксперимент позволяет получать более надёжную количественную информацию о кинетике клеток.

Процесс использует вычислительную модель для генерации прогнозов о динамике клеточных рецепторов в разных клеточных компартментах. Модель предсказала, что временные масштабы кинетики (де)активации рецепторов на поверхности клетки и во внутренних компартментах сопоставимы. Этот вывод изначально казался противоречащим существующей литературе, однако последующие эксперименты подтвердили, что вычислительные прогнозы были верны.

Работа представлена на ноябрьской обложке журнала Molecular BioSystems.

В клетках человека сигналинг (т.е. "указание" клетке, что делать, например, высвобождать гормоны или регулировать клеточный цикл) инициируется внешними сигналами, а рецепторы клетки способствуют передаче полученной информации к регуляторным элементам. Поскольку знание их дифференциальных сигнальных паттернов может дать ключи к эффективности лекарственных ответов и стратегий лечения, важно определить, функционируют ли поверхностные и внутренние рецепторы одинаково. Существующие данные указывают, что поверхностные и внутренние рецепторы могут иметь разную кинетику ответа и активации. Однако, используя новую модель, учёные PNNL предсказали, что рецепторы будут иметь схожую кинетику деактивации. Лабораторные измерения уровней фосфорилирования рецепторов — которые указывают на уровень их активности — показали, что на самом деле скорости деактивации были примерно одинаковыми как для внутренних, так и для поверхностных рецепторов.

Команда PNNL разработала математические модели для сигналинга рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), чтобы предсказать пространственное распределение активированных рецепторов внутри клеток. Для простоты разработка модели и планирование будущих экспериментов были интегрированы с самого начала. Модель была построена для прогнозирования уровней фосфорилирования рецепторов в клетке при определённых условиях в течение коротких (минуты-часы) промежутков времени. Затем команда провела валидационные лабораторные тесты, чтобы определить фактические уровни фосфорилирования EGFR в клетках — как для всех рецепторов, так и только для внутренних. Разница между этими двумя измерениями дала информацию о поверхностных рецепторах.

Команда PNNL сейчас исследует, как разные способы инициации сигнала преобразуются в различные паттерны ответа на уровне нижележащих (downstream) белков. Кроме того, они изучают, как дифференциальная сигнализация (вариации в сигнальных паттернах при изменении условий) может регулировать принятие клеткой решений, приводя к разным ответам в зависимости от наблюдаемых свойств клетки.