Исследователи обнаружили новые сигнальные системы в клетках человека
Треть всех одобренных лекарств нацелена на одно семейство рецепторов — G-белок-сопряженные рецепторы (GPCRs). Исследователи из Университета Копенгагена вместе с двумя американскими лабораториями расширили известную сеть пептидов, активирующих GPCRs, на 19%.
На поверхности клеток человека есть множество рецепторов, к которым могут связываться молекулы и лекарства, чтобы активировать сигналы внутри клетки и регулировать физиологические функции. GPCRs — самое большое и важное семейство таких рецепторов.
Около трети GPCRs остаются "сиротскими" — для них неизвестны активирующие молекулы (лиганды). В новом исследовании, опубликованном в Cell, ученые обнаружили пять новых сигнальных систем: пять GPCRs, активируемых 17 пептидными лигандами. Это расширяет известную сеть пептид-GPCR с 348 до 415 взаимодействий (на 19%).
"Исследователи могут посвятить всю карьеру изучению одной системы GPCR, потому что их терапевтический потенциал огромен. Мы идентифицировали пять новых таких систем. Это случается не каждый день и может иметь огромные последствия для разработки лекарств", — говорит ведущий автор Дэвид Э. Глориам.
Междисциплинарный подход
Исследователи сосредоточились на пептидах, так как они составляют около 71% всех известных лигандов GPCRs и все чаще тестируются в клинических испытаниях.
- Потенциальные пептидные лиганды были выбраны из всего протеома клетки (~20 000 белков), с акцентом на секретируемые белки.
- Затем с помощью машинного обучения предсказали, какие пептиды могут быть лигандами для GPCRs. Алгоритмы анализировали геномы более 300 видов, оценивая, насколько пептиды эволюционно консервативны.
"Сочетая компьютерный дизайн лекарств с фармакологией, машинным обучением и геномикой, мы использовали по-настоящему совместный метод. Мы не смогли бы идентифицировать столько пар без междисциплинарного подхода", — отмечает Глориам.
Высокий трансляционный потенциал
Ученые отобрали 218 потенциальных лигандов и протестировали их против 21 рецептора с помощью трех современных методов, чтобы зафиксировать разные пути ответа рецептора:
- Физическое распределение массы внутри клетки.
- Интернализация рецептора в клетке.
- Рекрутинг белка бета-аррестина.
Эта масштабная экспериментальная работа заняла более трех лет. В итоге были идентифицированы пять GPCRs в паре с 27 пептидными лигандами.
Гены, кодирующие обнаруженные пептидные лиганды, ранее были связаны со многими заболеваниями, включая генетические, нервной системы и онкологические. Это говорит о высоком трансляционном потенциале новых сигнальных систем как мишеней для терапии. Дальнейшие исследования будут направлены на изучение того, как каждая из пяти систем влияет на физиологию человека.