Как клетки реагируют на стресс?

Клетки сталкиваются с угрожающими условиями, такими как высокая температура или токсины. В ответ они запускают мощную программу: прекращают рост, производят защитные факторы и формируют крупные структуры — стрессовые гранулы.

Учёные из Биотехнологического центра (BIOTEC) TU Dresden и Института молекулярной клеточной биологии и генетики Общества Макса Планка (MPI-CBG) вместе с коллегами из Гейдельберга и Сент-Луиса (США) исследовали, как эти загадочные структуры собираются и распадаются, и что может вызывать их переход в патологическое состояние, наблюдаемое при нейродегенеративных заболеваниях, таких как БАС (боковой амиотрофический склероз). Результаты опубликованы в журнале Cell.

БАС — неизлечимое заболевание центральной нервной системы, при котором постепенно гибнут мотонейроны. Играют ли стрессовые гранулы роль в этом процессе?

Стрессовые гранулы формируются в цитоплазме из множества макромолекулярных компонентов, включая матричные РНК и РНК-связывающие белки. Обычно они распадаются после прекращения стресса благодаря своей динамической природе. Однако при БАС наблюдаются нединамичные, устойчивые формы стрессовых гранул.

«При БАС пациенты страдают от мышечной слабости и паралича. Мотонейроны, содержащие стрессовые гранулы, медленно дегенерируют, что приводит к прогрессирующей потере моторных функций. Нам нужно лучше понять сложную биологию стрессовых гранул, чтобы разработать будущие терапевтические стратегии», — объясняет доктор Титус Францманн, один из старших авторов работы.

Чтобы систематически проверить гипотезы о сборке стрессовых гранул и патологических молекулярных изменениях, учёные создали контролируемую среду, используя in vitro систему с очищенными компонентами, позволившую воссоздать стрессовые гранулы в пробирке. Они наблюдали за сборкой поэтапно и охарактеризовали критические факторы, лежащие в основе их динамики.

«Формирование стрессовых гранул зависит в первую очередь от поведения одного белка — РНК-связывающего белка G3BP», — говорит доктор Жордина Гильен-Боксет, один из первых авторов исследования. — «В нормальных условиях G3BP находится в компактном состоянии, не позволяющем собираться гранулам. При стрессе молекулы РНК связываются с G3BP, что позволяет множественным взаимодействиям и сборке динамичных стрессовых гранул. Последующий переход из динамичного в нединамичное состояние, вызванный, например, длительным стрессом, может запускать гибель мотонейронов, как мы наблюдаем при БАС».

Исследование было инициировано в 2015 году группой профессора Симона Альберти в BIOTEC. Успех проекта стал возможен благодаря сотрудничеству 23 учёных из TU Dresden, MPI-CBG в Дрездене, Европейской лаборатории молекулярной биологии в Гейдельберге и Университета Вашингтона в Сент-Луисе (США).

«Остаётся ряд вопросов. Наша экспериментальная система в BIOTEC теперь доступна для дальнейших испытаний и будет ключевой для разработки новых методов диагностики и терапии для борьбы с нейродегенеративными заболеваниями, такими как БАС», — отмечает профессор Симон Альберти.