Большая уборка после стресса

Стрессовые реакции в клетках запускаются токсичными веществами, нехваткой питательных веществ, вирусной инфекцией, жарой и многими другими факторами. В таких случаях клетки запускают программу защиты от повреждений, связанных со стрессом. Обычно они снижают выработку собственных белков, чтобы сэкономить ресурсы, которые позже понадобятся для ремонта повреждений или выживания в стрессовых условиях.

Стрессовые гранулы — видимый признак таких реакций: эти мелкие гранулы, состоящие из множества белков и матричных РНК (mRNA), накапливаются внутри клетки, когда производство белков приостановлено. После окончания стресса клетка возвращается к нормальной работе и устраняет стрессовые гранулы. Но если этот процесс очистки идёт не по плану, могут возникнуть серьёзные последствия.

Недавние исследования показывают, что стрессовые гранулы, по крайней мере, способствуют развитию двух неизлечимых нейродегенеративных заболеваний: бокового амиотрофического склероза (БАС), вызывающего атрофию мышц и смертельный паралич на поздних стадиях, и лобно-височной деменции (ЛВД) — второго по распространённости типа деменции у людей младше 65 лет.

Учёные из Биоцентра Вюрцбургского университета раскрыли новые детали процесса очистки стрессовых гранул. Исследованием руководил биохимик профессор Александр Букбергер. Ведущий автор — Анкит Турахия. В работе также участвовали профессор Андреас Шлёссер из Центра Рудольфа Вирхова Вюрцбургского университета и профессор Кай Хофманн (Кёльнский университет). Результаты исследования представлены в текущем выпуске журнала Molecular Cell.

«Мы смогли продемонстрировать, что белок ZFAND1 необходим для нормальной очистки стрессовых гранул. В отсутствие ZFAND1 некоторые гранулы не могут раствориться и в результате меняют свою структуру. Эти аномальные стрессовые гранулы затем приходится утилизировать с помощью аутофагии — клеточной службы уборки мусора — в сложном процессе», — резюмирует Александр Букбергер центральный результат нового исследования. Однако ZFAND1 не влияет напрямую на процесс устранения. Вместо этого он рекрутирует специальный ферментный комплекс, необходимый для устранения дефектных белков — так называемый протеасому, — и сводит его со стрессовыми гранулами.

Неожиданное открытие

Букбергер поясняет, что они были удивлены, обнаружив, что протеасома играет такую заметную роль в устранении стрессовых гранул. До сих пор исследователи предполагали, что дефектные белки в стрессовых гранулах устраняются вместе с ними посредством аутофагии — предположение, которое биохимисты смогли опровергнуть в своём исследовании.

То, что может показаться обывателю лишь фундаментальными исследованиями с небольшой практической значимостью, на самом деле крайне важно для медицинской науки. «Накопление аномальных стрессовых гранул считается потенциальной причиной нейродегенеративных заболеваний», — объясняет Букбергер. Поэтому он считает жизненно важным выяснить, как образуются и устраняются стрессовые гранулы, чтобы лучше понять патогенез этих заболеваний и найти потенциальные мишени для их лечения.

На следующем этапе Букбергер и его команда планируют детально проанализировать состав стрессовых гранул и идентифицировать дефектные белки, которые необходимо удалить с помощью протеасомы. Их глобальная цель — пролить свет на регуляторные процессы, вовлечённые в создание и устранение стрессовых гранул.