Умирающие клетки защищают соседей для сохранения целостности ткани

Чтобы обеспечить обновление тканей, человеческий организм постоянно устраняет миллионы клеток, не ставя под угрозу целостность, форму и связность ткани. Механизмы, поддерживающие эту целостность, оставались неизвестными. Учёные из Института Пастера и CNRS обнаружили новый процесс, позволяющий устраняемым клеткам временно защищать своих соседей от гибели, тем самым поддерживая целостность ткани. Этот защитный механизм жизненно важен, и его нарушение может привести к временной потере связности. Учёные наблюдали, что при деактивации механизма одновременное устранение нескольких соседних клеток нарушает целостность ткани. Эта потеря целостности может быть причиной хронического воспаления. Результаты исследования опубликованы в журнале Developmental Cell 2 июня 2021 года.

Эпителии человека — это ткани, встречающиеся в нескольких частях тела (например, эпидермис и внутренние слизистые оболочки). Они состоят из слоёв смежных клеток, служащих физическим и химическим барьером. Эта роль постоянно подвергается испытанию как внешней средой, так и собственным обновлением ткани. Обновление ткани включает образование новых клеток путём деления и устранение мёртвых клеток. Механизмы, регулирующие способность эпителиев сохранять целостность в условиях массового устранения клеток, остаются малоизученными, несмотря на то, что такая ситуация регулярно возникает во время эмбриогенеза или поддержания тканей взрослого организма. Например, в кишечнике взрослого человека может устраняться более десяти миллиардов клеток ежедневно. Как организованы эти устранения для сохранения целостности и связности ткани?

Учёные из Института Пастера и CNRS решили выявить механизмы, участвующие в целостности эпителия, и условия, которые могут повлиять на его связность, используя Drosophila (плодовую мушку) — организм со схожей с человеком архитектурой эпителия.

С помощью флуоресцентных маркеров, чувствительных к белкам, исследовательская группа обнаружила, что при гибели клетки путь EGFR-ERK — сигнальный путь активации клеток, известный своей ролью в регуляции выживаемости клеток, — временно активируется в соседних клетках. Учёные наблюдали, что активация пути EGFR-ERK защищала соседние клетки от гибели примерно на один час, предотвращая одновременное устранение группы клеток. «Мы уже знали, что этот путь играет ключевую роль в регуляции выживаемости клеток в эпителиальной ткани, но мы были удивлены, наблюдая такую защитную динамику между клетками», — комментирует Ромен Левайе, руководитель отдела гибели клеток и эпителиального гомеостаза в Институте Пастера и последний автор исследования.

Исследование также показывает, что ингибирование этого защитного механизма оказывает резкое воздействие на эпителиальную ткань: устранение клеток становится случайным, и соседние клетки могут устраняться одновременно, что приводит к повторяющимся потерям связности. Устранение групп соседних клеток никогда не наблюдается в эпителиальной ткани в нормальных условиях, когда путь EGFR-ERK не ингибируется намеренно, даже если устраняется большое количество клеток.

Используя новый оптогенетический инструмент, позволяющий контролировать гибель клеток во времени и пространстве и обходящий защитный механизм, учёные подтвердили, что целостность эпителия нарушается при одновременном устранении соседних клеток. «Удивительно, но эпителиальная ткань очень чувствительна к пространственному распределению устраняемых клеток. Хотя она может выдержать устранение большого количества клеток, целостность эпителия нарушается, если одновременно устраняются всего три соседние клетки», — объясняет Лео Валон, учёный из отдела гибели клеток и эпителиального гомеостаза в Институте Пастера и первый автор исследования.

Наблюдения учёных подтверждают, что тканям необходимо развивать механизмы, предотвращающие устранение групп соседних клеток. «Эти наблюдения важны, поскольку иллюстрируют невероятную способность биологических тканей к самоорганизации — свойство, позволяющее им выдерживать стрессовые условия. Таким образом, нет необходимости в дирижёре, который бы оркестрировал, где и когда клетки должны умирать; всё основано на высоко локальных коммуникациях между соседними клетками», — добавляет Ромен Левайе.

Этот процесс, по-видимому, сохранился в ходе эволюции. Тот же защитный механизм, основанный на локальной активации EGFR-ERK, был независимо обнаружен в линиях человеческих клеток исследовательской группой под руководством Оливье Перца в Бернском университете (Швейцария). Результаты другого исследования предполагают, что защитный механизм консервативен у видов, разделённых сотнями миллионов лет, что указывает на его относительно универсальный характер.

Будущие исследования покажут, может ли нарушение этого механизма координации гибели клеток и повторяющаяся потеря связности в эпителиальной ткани быть одной из причин хронического воспаления — явления, ответственного за различные заболевания, которые в настоящее время являются одними из основных причин смерти во всём мире.