Центральные часы управляют клеточным циклом деления

Каждый раз при делении клетка реплицирует свою ДНК один раз, затем разделяет две копии и делится на две дочерние клетки. Этот процесс тонко скоординирован, и давно известно, что на него влияют циклин-зависимые киназы — группа белков, уровни которых растут и падают по мере прохождения клеткой разных фаз цикла деления.

Эта картина была поставлена под сомнение в 2008 году, когда исследование на дрожжах предположило, что отдельные этапы цикла могут не зависеть от циклинов, а управляться колебаниями экспрессии генов. Теперь работа Лаборатории генетики клеточного цикла Рокфеллеровского университета под руководством Фреда Кросса возвращает циклинам центральную роль в регуляции генной экспрессии. Исследование показало, что при полном устранении этих белков у дрожжевых клеток исчезают периодические импульсы экспрессии генов, и они полностью теряют способность выполнять цикл деления. Результаты опубликованы в журнале Cell.

Центральные часы

Первый автор статьи, постдок Сахад Джамал Рахи, сравнивает прохождение клеткой цикла деления с работой фабрики по производству сложного продукта, например, автомобиля. Только в этом случае клетка воссоздает саму себя.

"Всё должно происходить в определенном порядке, чтобы конечный продукт получился правильно", — говорит он. Сначала должны быть дублированы различные клеточные структуры, затем скопирована ДНК и создан соответствующий каркас, и только после этого клетка может разделиться надвое. Эти события должны происходить скоординированно, каждое в отведенное для него время.

"Вопрос в том, — говорит Рахи, — есть ли в центре фабрики центральные часы, которые дают всем знать, когда выполнять свою работу, или у каждого рабочего свои собственные часы?" В этой аналогии идея о том, что циклин-зависимые киназы регулируют клеточный цикл, подобна центральным часам, тогда как конкурирующая теория о независимой регуляции производства белков больше похожа на ситуацию с множеством рабочих, у которых свои часы.

В исследовании Рахи создал штаммы дрожжей, которые не производили циклины и у которых циклин-зависимые киназы — семейство ферментов, активируемых циклинами, — были неактивны. Он обнаружил, что у этих штаммов не происходили своевременные колебания экспрессии генов, которые обычно наблюдаются в дрожжевых клетках при движении по клеточному циклу. Это доказывает, что экспрессия циклинов, а не глобальные колебания экспрессии генов, действительно необходима для продвижения клеточного цикла. Другими словами, в центре фабрики есть центральные часы.

Значение для терапии рака

Однако существуют исключительные белки, которые нарушают это правило. "Мы исследовали один из таких белков, SIC1, производство которого включается снова и снова, когда центральные циклин-зависимые часы заблокированы", — говорит Рахи. "С помощью математического моделирования и экспериментов мы обнаружили, что SIC1 стабилизирует маятник циклинов, когда он качается слишком сильно или слишком слабо — неожиданный двунаправленный эффект".

Эти вопросы интересны не только для фундаментальных ученых, пытающихся понять механику деления клеток; они также могут иметь клиническое значение. Семейство препаратов, нацеленных на циклин-зависимые киназы, в настоящее время проходит клинические испытания при различных типах рака. Более глубокое понимание механизмов, с помощью которых циклин-зависимые киназы контролируют клеточный цикл, может дать представление о том, как эти препараты действуют в клетках и насколько эффективно их можно ожидать в качестве противораковых средств.