Три исследования помогают расшифровать биосинтез кофермента Q
Кофермент Q (CoQ) — жизненно важный компонент в энергопроизводящей системе организма, своего рода химические ворота для превращения пищи в клеточное топливо. Однако спустя шесть десятилетий после его открытия учёные до сих пор не могут точно описать, как и когда он синтезируется.
По словам Дэйва Паглиарини, директора по метаболизму в Morgridge Institute for Research, список неизвестного огромен. Как он перемещается в клетке? Как расходуется и восполняется? Какие гены и белки ответственны за дисфункцию CoQ? Почему его уровень снижается с возрастом?
Группа Паглиарини (также доцента биохимии в Университете Висконсин-Мэдисон) работает над заполнением этих пробелов в понимании производства CoQ и его роли в заболеваниях человека. Дефицит CoQ связан с десятками болезней, включая печёночную и лёгочную недостаточность, мышечную слабость, глухоту и многие мозговые расстройства, такие как болезнь Паркинсона и мозжечковая атаксия. Кофермент почти исключительно производится в организме, и его сложно восполнить пищевыми добавками.
В этом контексте лаборатория Паглиарини разрабатывает новые инструменты для изучения функции CoQ, в основном находя и определяя белки, напрямую связанные с этим химическим соединением. За последний месяц команда опубликовала три совместные работы, собирающие многоуровневую информацию о клетках, в которых манипулировали белками.
Основной вызов в биологии — связать множество «беспризорных» белков в наших клетках с конкретными биологическими процессами, такими как биосинтез CoQ, — говорит Паглиарини. — Как только мы поймём их функции, второй вызов — найти способы управлять активностью этих белков, фармакологически или иначе, чтобы контролировать ключевые биологические процессы и, в конечном счёте, улучшать здоровье.
Исследования, опубликованные в журналах Cell Systems (13 декабря), Molecular Cell (7 декабря) и Cell Chemical Biology (29 ноября), раскрывают новые ключи к производству и функции кофермента Q.
В статье в Cell Chemical Biology команда под руководством исследователя Morgridge Эндрю Райденбаха ввела в модельный организм (дрожжи) специальное соединение, способное «включать» и «выключать» путь синтеза CoQ. Это даёт новый способ изучать в живом организме, как разные уровни CoQ влияют на метаболическую функцию.
- Эта система даёт нам мощный новый инструмент для механистического изучения работы этого пути и того, как им можно управлять, — говорит Паглиарини. — Теперь мы можем создать реостатоподобный контроль над путём, чтобы производить разные уровни кофермента Q и наблюдать, что это означает для различных фенотипов и здоровья клеток.
Статья в Cell Systems — совместный проект с группой биохимика UW-Madison Марва Викенса — исследует РНК-связывающий белок, давно ассоциируемый с митохондриями, чью точную роль было сложно определить. В этой работе, которую вели учёные Morgridge Крис Лапуант и Джон Стефели в сотрудничестве с группой Джоша Куна, была создана новая мульти-омиксная стратегия для определения глобальной функции этого белка и его роли в биосинтезе CoQ. Этот подход, объединяющий протеомику, метаболомику и другие «омиксные» инструменты, будет крайне полезен в будущем для определения функций белков-мишеней.
Наконец, статья в Molecular Cell пролила свет на протеазы в митохондриях, предназначенные для «переваривания» других белков. Эти «Пак-маноподобные» белки считались просто клеточными мусорными баками для удаления повреждённых белков. Это исследование под руководством Майка Велинга показало, что их функции гораздо разнообразнее. В частности, команда обнаружила протеазу, которая помогает «созревать» одному из важнейших белков пути CoQ, превращая его в окончательную форму.
Паглиарини отмечает, что все три работы могут оказать долгосрочное влияние на исследования митохондрий, выходящее далеко за рамки биологии CoQ, предоставив учёным новые методы поиска функций белков. Около четверти всех белков в митохондриях до сих пор не имеют установленной функции, и многие из них могут быть связаны с митохондриальными заболеваниями.
Чем больше мы понимаем этапы биосинтеза CoQ и клеточные процессы, которые их включают и выключают, тем выше шансы, что мы сможем управлять системой так, чтобы улучшить общее производство CoQ в организме, — говорит Паглиарини. — Это была бы отличная терапевтическая стратегия: вместо приёма добавок, которые не всегда доставляют CoQ в нужное место, можно было бы включить естественные процессы для борьбы с болезнью.