Новый метод компьютерного моделирования может ускорить поиск лекарств от COVID-19
Исследователи из Бразилии, Германии и Финляндии предложили новый стандарт компьютерного моделирования, который может ускорить поиск новых биоактивных соединений против вируса SARS-CoV-2. Метод был применён для анализа ключевого белка в репродуктивном цикле вируса — основной протеазы (Mpro, или 3CLpro). По оценкам учёных, этот подход может сократить начальный этап фундаментальных исследований с 2–3 лет до менее чем одного года.
Почему Mpro — важная мишень?
- Внешний белковый слой SARS-CoV-2 богат аминокислотой цистеином, которая должна быть активной для жизнеспособности вируса.
- Mpro — это фермент, который расщепляет полипротеины вируса на более мелкие белки, необходимые для производства РНК, кодирующей ключевые структуры (шиповидный белок, вирусную оболочку).
- Ингибирование Mpro может заблокировать вторжение вируса в клетки и его репликацию.
Проблема и решение
Обычно поиск активных соединений (начальная стадия разработки лекарств) занимает 2–3 года. Сложность в случае SARS-CoV-2 заключается в том, что Mpro является димером (имеет две белковые цепи), а не мономером. Для эффективного лекарства нужно найти соединение, предотвращающее образование обеих цепей.
Исследователи использовали компьютерное моделирование молекулярной динамики для анализа физического движения атомов при вирусной атаке. Они обнаружили, что стандартный анализ мономеров с помощью рентгеновской дифракции фиксирует результат после потребления цистеина и расщепления белка, что не позволяет сфокусироваться на блокировке этой фазы репликации.
Результаты моделирования
Были смоделированы два ковалентно связанных ингибитора, влияющих на действие Mpro — лиганды N1 и N3. Моделирование показало, что N1 более эффективен, так как не позволяет передавать электрический заряд цистеину, фактически "лишая фермент пищи" и блокируя его действие.
Это открытие указывает на потенциал данного соединения для разработки мощного лекарства. Исследование подчёркивает, что предложенный метод моделирования может значительно ускорить начальные этапы поиска препаратов против COVID-19 и, возможно, других заболеваний.