Визуализирован ключевой процесс репликации вируса SARS-CoV-2

Исследователи из Университета Пенсильвании получили самые детальные на сегодняшний день изображения процесса, при котором вирус SARS-CoV-2 расщепляет длинную цепь связанных белков (полипротеин) на отдельные зрелые белки. Этот этап жизненно важен для репликации вируса и является мишенью для одобренного FDA препарата от COVID-19 — Paxlovid. Новые данные, полученные с помощью криоэлектронной микроскопии (cryo-EM), показывают, что порядок расщепления, вероятно, определяется структурой самого полипротеина, а не ферментом Mpro.

Ключевые детали процесса:

  • Вирус SARS-CoV-2 использует протеазу Mpro (основную протеазу) для последовательного расщепления полипротеина на 10 отдельных белков.
  • Препарат Paxlovid содержит ингибитор протеазы нирматреловир, который нарушает этот процесс в инфицированных клетках человека.
  • Ранее для изучения Mpro применяли рентгеноструктурный анализ (X-ray crystallography), но только с короткими пептидами, имитирующими полипротеин.

Новое исследование и выводы:

Команда использовала криоэлектронную микроскопию (cryo-EM) для получения высокодетальных 3D-изображений Mpro в комплексе с более репрезентативным фрагментом полипротеина. Анализ показал, что Mpro связывается только с сайтом расщепления, но практически не контактирует с остальной частью полипротеиновой цепи.

Это означает, что, скорее всего, структура полипротеина диктует порядок расщепления: только ограниченное число сайтов расщепления доступно для Mpro в любой момент времени. После отщепления первого белка обнажается следующий предпочтительный сайт, и так далее. Если бы Mpro сама выбирала сайт, исследователи ожидали бы увидеть больше контактов с полипротеином для стабилизации комплекса.

Значение и перспективы:

Работа, опубликованная в Journal of Biological Chemistry, предоставляет новые структурные данные для разработки более эффективных противовирусных препаратов. Понимание механизма расщепления может помочь оптимизировать связывание существующих лекарств или выявить новые способы ингибирования этого критического этапа репликации не только SARS-CoV-2, но и многих других РНК-вирусов.

Исследователи планируют продолжить работу, чтобы визуализировать весь комплекс и другие области полипротеина с еще большей четкостью.