Ингибирование мишеней протеаз SARS-CoV-2 может блокировать инфекцию

Исследователи из Ливерпульского университета показали, как вирусные протеазы SARS-CoV-2 атакуют клетку-хозяина, и как на это можно воздействовать, чтобы остановить репликацию вируса в культуре клеток с помощью существующих лекарств.

Новые данные, опубликованные в Nature Communications, предлагают мощный ресурс для понимания протеолиза в контексте вирусной инфекции и для разработки целевых стратегий ингибирования вируса, вызывающего COVID-19.

В исследовании, проведённом под руководством Ливерпульского университета и Института Пастера в Париже, учёные использовали масс-спектрометрический подход для изучения событий протеолитического расщепления во время инфекции SARS-CoV-2.

Команда обнаружила ранее неизвестные сайты расщепления в нескольких вирусных белках, включая основные антигенные белки S и N, которые являются главными мишенями для разработки вакцин и тестов на антитела.

Было выявлено значительное увеличение клеточных событий расщепления, соответствующих действию основной протеазы SARS-CoV-2 (Mpro), и идентифицировано 14 потенциальных высокодостоверных субстратов основной и папаин-подобной протеаз, часть из которых была подтверждена с помощью in vitro тестов.

Далее было показано, что siRNA-опосредованное истощение этих клеточных белков ингибирует репликацию SARS-CoV-2, а лекарства, нацеленные на два из этих белков: тирозинкиназу SRC и Ser/Thr киназу MYLK, продемонстрировали дозозависимое снижение титров SARS-CoV-2.

Как Бафетиниб (экспериментальный противоопухолевый препарат), так и Сорафениб (одобренный препарат для лечения рака почки и печени) показали ингибирование SARS-CoV-2 в концентрациях, не приводящих к цитотоксичности в модели инфекции на линии человеческих клеток.

Понимание того, как именно протеолитическое расщепление регулируется, модулирует активность белка и способствует вирусной репликации, будет иметь решающее значение для использования клеточных субстратов вирусных протеаз в качестве терапевтической стратегии.