Первое изображение копирующей машины коронавируса
Понимание деталей фундаментального процесса копирования, который превращает один вирус в тысячи, может дать учёным значительное преимущество в поиске новых лекарств, подавляющих SARS-CoV-2.
В новом исследовании, опубликованном в Cell, учёные из Рокфеллеровского университета представили решающий фрагмент головоломки: вид системы репликации SARS-CoV-2 с атомарным разрешением. «Теперь у нас есть дополнительный структурный шаблон, который может быть очень полезен для разработчиков лекарств», — говорит Элизабет Кэмпбелл, доцент-исследователь.
Многокомпонентная машина
Коронавирус копирует свой генетический материал с помощью сложного фермента: РНК-зависимой РНК-полимеразы (RdRp). Поскольку она абсолютно необходима для репликации вируса, эта молекулярная машина считается многообещающей мишенью для противовирусных препаратов. Некоторые существующие лекарства, включая ремдесивир, а также новые кандидаты для лечения COVID-19, действуют именно на RdRp.
Эти препараты пытаются встроиться в щели гигантской молекулы RdRp, как засоры в её шестернях, останавливая машину. Для этого соединение должно быть исключительно точным, а учёным нужна максимально детальная картина RdRp.
RdRp работает не одна. Она взаимодействует с другими белками, включая ещё один ключевой фермент — хеликазу, которая сама по себе является перспективной мишенью для лекарств от COVID-19. Этот тесный комплекс RdRp и ассоциированных белков, вероятно, и есть то, как фермент выглядит в естественной среде — внутри инфицированной клетки.
Используя мощную технику визуализации — криоэлектронную микроскопию, — команда смогла показать, как выглядит эта многокомпонентная машина. Хорошая новость: даже в комплексе полости RdRp или хеликазы не меняют форму, поэтому молекулы, разработанные для ингибирования этих ферментов по отдельности, могут по-прежнему работать на дуэте. Более того, изображение выявило несколько ранее неизвестных уязвимых мест в машине, включая одну точку на стыке между двумя ферментами, которую потенциально можно разрушить.
Последствия для COVID-19 и других вирусов
Новые данные могут значительно ускорить поиск противовирусных молекул против COVID-19. Беспрецедентное разрешение 3D-карты комплекса RdRp-хеликаза поможет в вычислительных исследованиях, где учёные «виртуально» исследуют функцию кандидатов в лекарства.
«Когда ищешь молекулы, которые могут встроиться в определённый карман связывания, наличие детальной картины того, как этот карман выглядит, значительно повышает точность компьютерного докинга», — говорит Брэндон Мэлоун, соавтор исследования.
Помимо COVID-19, новые данные могут помочь учёным сузить представления о том, как именно два фермента считывают и копируют генетический материал у всех так называемых РНК-вирусов — обширной группы патогенов, включающей всё: от коронавирусов до лихорадки денге, Эбола и обычного гриппа.
«Теперь мы сможем не только предлагать модели механики вирусной репликации, но и фактически проверять эти модели», — говорит Джеймс Чен.