Модификация белка критически важна для поддержания гомеостаза эндоплазматического ретикулума

Накопление неправильно свернутых белков в эндоплазматическом ретикулуме (ЭПР) вызывает клеточный стресс и может способствовать развитию диабета 2 типа, нейродегенеративных заболеваний и рака. В исследовании, опубликованном в The FASEB Journal, ученые обнаружили, что модификация UFMylation играет ключевую роль в снижении стресса ЭПР и поддержании гомеостаза, регулируя стабильность белка BiP.

Около трети клеточных белков проходят через ЭПР для приобретения правильной 3D-структуры. Три трансмембранных сенсора ЭПР следят за сворачиванием белков. В норме BiP предотвращает агрегацию этих сенсоров, а также связывает неправильно свернутые белки. При накоплении таких белков BiP отсоединяется от сенсоров, что активирует реакцию на развернутые белки (UPR) для восстановления баланса.

UFMylation — это ковалентное присоединение белка UFM1 к другим белкам, что часто маркирует их на деградацию. Экспрессия UFM1 снимает стресс ЭПР, а нокаут фермента UFMylation нарушает гомеостаз.

В серии экспериментов in vitro исследователи показали, что:

• BiP может быть UFMylated по пяти основным сайтам, что приводит к его деградации.
• При стрессе ЭПР уровни ферментов UFMylation повышаются, но их связывание с BiP снижается.
• В результате BiP становится менее UFMylated и более стабильным.

В условиях длительного стресса ЭПР:

• Дикий тип BiP диссоциировал от сенсорного белка, и клетки выживали.
• Мутантная форма BiP (с измененными сайтами UFMylation) не диссоциировала от сенсора, и клетки подвергались апоптозу.

Вывод: BiP — новый субстрат для UFMylation. Во время стресса ЭПР UFMylation BiP снижается, что стабилизирует белок. Этот механизм критически важен для поддержания гомеостаза ЭПР.