Исследование на круглых червях открывает путь к улучшению РНК-терапий для лечения болезней человека

Терапии на основе РНК-интерференции (RNAi) привлекают значительное внимание в клинических исследованиях из-за их потенциала для лечения различных заболеваний, включая генетические расстройства, вирусные инфекции и рак. Они могут с высокой точностью нацеливаться и "выключать" гены, вызывающие болезнь, минимизируя побочные эффекты.

По мере роста числа исследований на основе RNAi возникают вопросы о том, как долго может длиться эффект и можно ли его точно настраивать. Учёные из Университета Мэриленда использовали микроскопических круглых червей в качестве модели, чтобы изучить механизмы RNAi и их оптимизацию для медицинского применения. Результаты опубликованы в журнале eLife 20 августа 2024 года.

В исследовании команда использовала количественное моделирование, симуляции и эксперименты на червях. Учёные обнаружили, что эффект "выключения" гена может ослабевать со временем. Неожиданностью стало то, что эффект в конечном итоге исчезал даже в неделящихся клетках (которые не размножаются).

"Логично ожидать, что постоянно делящиеся клетки могут со временем "разбавить" препарат на основе RNAi, — объяснил старший автор работы Антони Хосе. — Но настоящая загадка в том, как эффективность препарата теряется даже в клетках, которые не делятся. Удивительно, но это применимо даже к червям, где происходит амплификация РНК — по сути, создаётся больше "лекарства". Наша работа показывает, что должен существовать механизм, который со временем разрушает эффект RNAi".

Эти выводы подчёркивают необходимость учитывать возможную "устойчивость" при разработке RNAi-терапий. Подобно тому, как бактерии становятся устойчивыми к антибиотикам, со временем может развиться устойчивость и к "выключению" генов.

Исследование также дало новое представление о том, как различные регуляторные белки в клетках червей взаимодействуют, контролируя "выключение" генов. Команда выделила три важных регуляторных белка, влияющих на этот процесс, и обнаружила, что они обеспечивают множество взаимосвязанных путей для контроля определённых генов-мишеней. Понимание этих сетей взаимодействий может привести к прорывам в точной настройке RNAi-терапий.

"Потеря определённых белков может затруднить "выключение" одних генов, но не других, — отметил Хосе. — Знание того, как эти белки работают вместе, может иметь значение при разработке препаратов, адаптированных для конкретного человека".

В дальнейшем команда планирует более пристально изучить процесс деградации эффекта RNAi и определить ключевые особенности, которые делают одни гены более восприимчивыми к "выключению", чем другие.

"Наша конечная цель — способствовать прогрессу в создании более мощных, долговечных и персонализированных терапий, "выключающих" гены, для широкого спектра заболеваний", — заключил Хосе.