Замедление транспорта РНК-препаратов в клетках повышает их эффективность

Исследование с участием учёных из Базельского университета показывает, что замедление внутриклеточного транспорта РНК-препаратов может значительно повысить их эффективность. Эти перспективные терапевтические средства уже используются для лечения редких генетических заболеваний.

Ограниченная эффективность РНК-препаратов

Ключевая проблема заключается в том, что большинство антисмысловых олигонуклеотидов (ASO) не достигают своей цели внутри клетки и не реализуют полный терапевтический потенциал. В исследовании, опубликованном в Nature Communications, международная команда использовала технологию CRISPR/Cas9 для выявления факторов, значительно влияющих на активность ASO.

ASO — это небольшие синтетические фрагменты, которые связываются с молекулами РНК в клетке, нарушая синтез белка. После попадания в клетку большинство ASO оказываются в эндосомах — клеточных "сортировочных станциях". Чтобы подействовать, они должны выйти из эндосом, иначе будут отправлены в лизосомы на деградацию. Поскольку выходит лишь малая часть ASO, их общая эффективность ограничена.

Время пребывания в эндосомах как критический фактор

Вероятность выхода ASO из эндосом тесно связана со скоростью внутриклеточного транспорта: чем дольше они остаются в эндосоме, тем больше времени у них есть для выхода. С помощью полногеномного скрининга CRISPR/Cas9 исследователи "выключили" тысячи генов, чтобы изучить их влияние на эффективность ASO.

Было идентифицировано множество генов, которые либо улучшают, либо ухудшают активность ASO. Многие из этих генов участвуют во внутриклеточном транспорте ASO.

Ключевую роль в этом процессе играет ген AP1M1: он регулирует транспорт из эндосомы в лизосому. "Избирательно выключая этот ген, мы заставляем ASO дольше оставаться в специфических эндосомах", — объясняет соавтор исследования доктор Филип Роудницки из Roche. "Это увеличенное время пребывания повышает их шанс выйти из эндосом и стать эффективными". В клеточных культурах и на мышиной модели этот подход значительно улучшил эффективность ASO без увеличения дозировки.

К более эффективным РНК-терапиям

Исследование демонстрирует, что замедление эндосомального транспорта может повысить терапевтическую эффективность ASO. "Ключ к более эффективным терапиям лежит не только в самом препарате, но и во внутриклеточном транспорте", — добавляет профессор Анне Шпанг.

Эта концепция может быть применима и к другим препаратам, и даже к бактериальным и вирусным патогенам. Укорачивание времени пребывания патогенов в эндосомах может снизить их шанс на выход и репликацию внутри клетки, что представляет собой новую стратегию в борьбе с инфекциями.