Лизосомы регулируют «стволовость» человеческих нейральных стволовых клеток при делении

Стволовые клетки могут как самовозобновляться, так и производить более специализированные клетки. Ключевой механизм для этого — асимметричное распределение детерминант клеточной судьбы во время митоза. Исследователи из Центрального института психического здоровья (CIMH) выяснили, как асимметричное наследование везикулярного компартмента — лизосом — влияет на активность сигнального пути Notch, определяющего судьбу клетки.

Notch — главный регулятор клеточных судеб

Сигнальный путь Notch, действующий через рецепторы на поверхности клетки, регулирует судьбу стволовых клеток в различных тканях. В модельных организмах (например, дрозофилах) было показано, что асимметричное наследование активности Notch связано с его интернализацией в эндосомы.

Активность Notch наследуется через лизосомы

Используя технологию индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (iPSC), ученые впервые изучили этот процесс в контексте развития человеческого мозга. Они обнаружили, что лизосомы («клеточные мусоросжигатели») асимметрично наследуются дочерними клетками.

Исследование показало, что комплексы рецептор-лиганд Notch после интернализации перемещаются к лизосомам. Вопреки ожиданиям, в нейральных стволовых клетках они не деградируют в кислой среде лизосом. Напротив, там активируется фермент гамма-секретаза, который расщепляет и активирует рецептор Notch.

С помощью репортерных iPSC-линий ученые продемонстрировали, что клетка-сестра, получившая больше лизосом, показывает более высокую активность гена-мишени Notch — HES1.

Органоиды как модель развития человеческого мозга

В трехмерной модели — мозговых органоидах, полученных из iPSC, — ученые подтвердили свои находки. Ориентация делящейся клетки относительно апикальной мембраны предсказывает симметричное или асимметричное распределение лизосом и рецепторов Notch, что согласуется с данными, полученными на грызунах.

Это исследование расширяет понимание регуляции сигнального пути Notch и подчеркивает важность человеческих модельных систем, таких как органоиды, для изучения сложных механизмов развития мозга.