Белок лягушки может помочь в борьбе с токсинами морских микробов

Исследование Калифорнийского университета в Сан-Франциско (UCSF) показывает, что белок, обнаруженный в обычной лягушке-быке, в будущем может использоваться для обнаружения и нейтрализации ядовитого соединения, вырабатываемого "красными приливами" и другими вредоносными цветениями водорослей. Это открытие особенно актуально, поскольку такие токсичные события в воде становятся все более частыми из-за изменения климата, делающего океаны более благоприятными для микробов, ответственных за эти вспышки.

Сакситоксин, часто встречающийся в цветениях водорослей, — один из самых опасных природных ядов. Он в тысячу раз более смертоносен, чем цианид, и накапливается в фильтрующих воду моллюсках, попадая в пищевую цепь и на наш стол.

"Сакситоксин — один из самых смертоносных природных ядов и единственный морской токсин, объявленный химическим оружием", — говорит Дэниел Л. Майнор-младший, Ph.D., старший автор исследования.

Исследование, опубликованное 19 июня в Science Advances, впервые представляет высокодетальные молекулярные структуры саксифилина — белка, который, как считается, обеспечивает устойчивость лягушек-быков к нейротоксическому действию сакситоксина.

Эти структуры (детальные изображения саксифилина отдельно и в комплексе с сакситоксином) объясняют, как белок обеспечивает защиту, и дают ключевое понимание эволюционного происхождения устойчивости к токсинам. Это открывает путь для разработки методов обнаружения токсина в окружающей среде и организме, а также создания антитоксиновой терапии.

Устойчивость лягушек к токсину, парализующему нервные клетки

При попадании в организм человека сакситоксин нарушает передачу нервных сигналов, вызывая потенциально смертельное состояние — паралитическое отравление моллюсками. Без немедленной медицинской помощи мышцы, контролирующие дыхание, быстро парализуются, что приводит к смерти от удушья.

Во время вспышек сакситоксина на берег часто выбрасываются сотни мертвых рыб, черепах, китов и дельфинов. Но лягушек среди жертв нет.

Устойчивость лягушек к сакситоксину впервые наблюдал Германн Зоммер, Ph.D., в 1928–1932 годах. Он обнаружил, что лягушки проявляли тяжелые симптомы только при дозе, в 15 раз превышающей летальную для мышей.

Основная мишень сакситоксина — класс белков натриевых потенциал-зависимых каналов, которые контролируют поток заряженных частиц в нервных и мышечных клетках.

"Взаимодействие токсина с натриевыми потенциал-зависимыми каналами — причина высокой ядовитости сакситоксина, так как оно блокирует электрические сигналы в нервах", — пояснил Майнор.

Молекулярная архитектура объясняет антитоксические свойства белка

Используя метод рентгеновской кристаллографии, исследователи получили первые структуры саксифилина — трехмерные карты расположения атомов в белке.

Структуры показали наличие "кармана", похожего на ловушку, который захватывает сакситоксин в сеть мощных электростатических взаимодействий. Не имея возможности высвободиться, токсин теряет способность связываться с натриевыми каналами и нарушать нервную сигнализацию.

"Саксифилин действует как 'токсиновая губка', которая впитывает и изолирует этот смертельный микробный яд", — сказал Майнор.

Эволюционное происхождение: как белки обретают новые антитоксические функции

Исследователи обнаружили поразительное структурное сходство между саксифилином и трансферринами — семейством белков, переносящих железо к красным кровяным тельцам. Наложение структур показало, что белки почти идентичны.

Трансферрины имеют два сайта связывания железа, один из которых примыкает к так называемому "прото-карману". Ученые показали, что замена небольшой группы положительно заряженных аминокислот на отрицательно заряженные превращает этот нефункциональный элемент в спасительную "губку" для сакситоксина. Это указывает на то, что саксифилин эволюционировал из члена семейства трансферринов.

Кроме того, ученые обнаружили конвергенцию в механизме распознавания токсина: саксифилин и натриевые каналы используют один и тот общий "чертеж" для связывания сакситоксина, несмотря на структурные и эволюционные различия.

Анализ белковых последовательностей других животных (включая гималайскую лягушку) показал, что похожие сакситоксин-связывающие карманы появлялись у далеких видов неоднократно в ходе эволюции.

"Эта работа — важный первый шаг к пониманию того, как организмы могут эволюционировать для устойчивости к токсичным средам", — отметил Майнор.

"Проблема усугубляется с изменением климата и представляет серьезную опасность для общественного здоровья и коммерческого рыболовства. Предупреждения о 'красных приливах' несколько раз за последние годы приводили к закрытию рыболовных зон в Калифорнии, затрагивая округа Сан-Франциско, Марин и Сан-Матео. Наши усилия могут привести к новым способам обнаружения сакситоксина и борьбы с отравлением им, для которого в настоящее время нет одобренных методов лечения".