Математики решили загадку клеточного шума, открыв путь к улучшению лечения рака

Одной из ключевых причин рецидива рака после лечения или выживания бактерий под действием антибиотиков является «биологический шум» — случайные флуктуации внутри клеток.

Даже при одинаковых генах количество белка в каждой клетке различается, создавая «выбросы», которые уклоняются от лечения. До сих пор учёные могли контролировать лишь средние значения популяций клеток, но не вариабельность отдельных клеток.

Совместная исследовательская группа под руководством профессора Чжэ Кён Кима (KAIST), профессора Джинсу Кима (POSTECH) и профессора Бён-Квана Чо (KAIST) теоретически установила «принцип контроля шума». С помощью математического моделирования они нашли способ устранить биологический шум и точно управлять клеточной судьбой.

Это достижение в области прецизионного контроля на уровне единичной клетки может стать новым этапом в решении проблем лечения рака и синтетической биологии.

Исследование опубликовано в журнале Nature Communications.

Существующие технологии генетических схем могли регулировать средний уровень белков в популяции, но часто усиливали «шум» — вариацию между отдельными клетками. Команда сравнила это с «душем, колеблющимся между кипятком и ледяной водой». Даже при средней температуре 40°C нормальный душ невозможен. Подобно этому, небольшое количество клеток, выходящих из-под контроля из-за этой «ловушки среднего», становится причиной рецидива рака или устойчивости к антибиотикам.

Для решения проблемы команда разработала новую математическую модель — контроллер шума (NC). Исследователи изучили возможность контроля вариации выходных сигналов с помощью «реакции димеризации», где конечные продукты системы связываются в пары. Они подтвердили, что эта реакция может действовать как сенсор для обнаружения флуктуаций (шума) в состоянии клетки. Однако первоначальные попытки показали, что этого метода недостаточно для уменьшения различий между клетками.

В результате команда определила, что необходимо устройство для немедленного снижения уровня веществ при их перепроизводстве. Они объединили это с принципом «актуации на основе деградации», который быстро разрушает избыточные белки. Таким образом, они теоретически реализовали «шум-робустную идеальную адаптацию (Noise RPA)», поддерживающую постоянный уровень шума несмотря на изменения внешней среды. Это позволило подавить отклонение между клетками до фактора Фано, равного 1 — минимального уровня, достижимого универсальными биологическими системами.

Команда доказала производительность модели, виртуально применив её к системе репарации ДНК E. coli. В существующей системе количество белков, восстанавливающих ДНК, так сильно варьировалось между клетками, что около 20% клеток не могли восстановиться и погибали. Однако, применив NC для унификации уровня белков во всех клетках, команда снизила уровень смертности до 7%.

Это достижение позволило значительно повысить выживаемость клеток только за счёт сложных математических принципов. Это крайне важно, поскольку выходит за рамки парадигмы среднего контроля и реализует прецизионный контроль на уровне единичной клетки.

Профессор Чжэ Кён Ким отметил: «Значимость работы в том, что клеточный шум, который ранее считался удачей или совпадением в биологических явлениях, теперь можно контролировать с помощью математического дизайна. Это сыграет жизненно важную роль в областях, требующих точного клеточного контроля, таких как преодоление устойчивости к лечению рака и разработка высокоэффективных умных микроорганизмов».

Соавтор работы профессор Джинсу Ким подчеркнул: «Это исследование демонстрирует силу математического моделирования, начиная с теоретических формул внутриклеточного шума с использованием теории реакционных сетей и заканчивая проектированием реальных биологических механизмов».