Учёные раскрывают влияние на здоровье метаболического белка-«волшебной пули»
Белок AMPK, регулирующий метаболизм, называют своего рода «волшебной пулей» для здоровья. Исследования на животных моделях показали, что соединения, активирующие этот белок, оказывают оздоровительный эффект: обращают вспять диабет, улучшают сердечно-сосудистое здоровье, лечат митохондриальные заболевания и даже продлевают жизнь. Однако до сих пор было неясно, насколько эти эффекты можно полностью отнести именно к AMPK, а не к другим потенциальным мишеням.
Исследователи из Института Солка разработали новую систему, которая позволяет им изучать, как, где и когда AMPK выполняет свои молекулярные и терапевтические функции, с беспрецедентной детализацией. В статье, опубликованной 2 января 2019 года в журнале Cell Reports, команда использовала новую модель для активации AMPK в печени взрослых мышей с жировой болезнью печени.
«Эта модель позволит нам ответить на вопросы, на которые учёные раньше не могли ответить», — говорит профессор и директор Онкологического центра Солка Реубен Шоу, руководивший работой.
Новый инструмент для исследования
AMP-активируемая протеинкиназа (AMPK) известна как главный регулятор метаболизма. Клетки активируют AMPK при нехватке энергии; он активируется в тканях по всему телу после физических упражнений или при ограничении калорий. В ответ AMPK изменяет активность многих других генов и белков, помогая клеткам выживать и функционировать даже при нехватке топлива. В разных тканях и на разных этапах развития AMPK, вероятно, оказывает различное влияние. До сих пор единственным способом изучить конкретное влияние генетического увеличения активности AMPK было изменение его активности у организма на протяжении всей жизни, начиная с эмбриогенеза.
«Когда AMPK сверхактивен с самого начала эмбриогенеза, мы не знаем, какое влияние он оказывает на нормальное развитие», — говорит Дэниел Гарсия, старший научный сотрудник и первый автор статьи.
Поэтому Гарсия, Шоу и их коллеги создали мышь со специальной версией AMPK, которая позволяет исследователям активировать ген, давая взрослой мыши антибиотик. Более того, благодаря двойной модификации индуцируемого гена AMPK у мышей исследователи могут контролировать, где в теле происходит эта активация — повсеместно или только в определённой ткани.
Тестирование на модели жировой болезни печени
Чтобы проверить полезность новой модели, исследователи создали мышей, у которых AMPK можно было активировать в печени. Затем часть этих мышей посадили на диету с высоким содержанием жиров, что привело к ожирению и избыточному накоплению жиров в печени. Это состояние эквивалентно неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) у людей — ведущей форме хронического заболевания печени у взрослых американцев.
У мышей как с НАЖБП, так и без неё, уровень жиров в печени снижался при активации AMPK — производство нового жира замедлялось, а существующие жиры метаболизировались. Более того, активация AMPK у мышей на высокожировой диете защищала их от набора веса и ожирения и уменьшала признаки воспаления печени.
«Эта работа подтверждает, что AMPK — хорошая мишень для лечения НАЖБП. Это дополнительное подтверждение того, что активаторы AMPK следует тестировать клинически», — говорит Гарсия.
Системные эффекты и будущие исследования
Помимо воздействия на жир в печени, активация AMPK — даже ограниченная только печенью — также снижала уровень жиров в других частях тела. Это говорит о том, что на гормоны, выделяемые печенью в организм, оказано влияние.
«Эти результаты показывают, что AMPK потенциально может стать мощным средством лечения целого ряда заболеваний у людей», — говорит Шоу.
Исследователи планируют изучить активацию AMPK во множестве других тканей, включая мышцы, где, как предполагают учёные, AMPK может оказывать драматический эффект.
«Есть более широкие вопросы, помимо НАЖБП: имитирует ли генетическая активация AMPK в мышцах физические упражнения и может ли активация AMPK на более поздних этапах жизни организма способствовать увеличению продолжительности жизни», — заключает Шоу.