Как фактор роста Мидкинин подавляет AMPK при развитии рака

Исследовательская группа под руководством профессора Пяо Хайлуна из Даляньского института химической физики (DICP) Китайской академии наук (CAS) обнаружила новую функцию фактора роста Мидкинина — подавление оси LKB1-AMPK (Liver Kinase B1 / AMP-Activated Protein Kinase) неканоническим внутриклеточным способом.

Учёные выяснили, что, нарушая комплекс LKB1-STRAD-Mo25 (STRAD: STE20-Related Kinase Adaptor), Мидкинин снижает активность LKB1 и ослабляет фосфорилирование AMPK, что способствует пролиферации раковых клеток и прогрессированию опухоли.

Исследование было опубликовано в журнале Cell Death and Disease 29 апреля.

Мидкинин принадлежит к семейству факторов роста плейотрофинов и участвует в различных физиологических процессах. Его экспрессия повышена при разных типах злокачественных новообразований у человека.

Как и другие факторы роста, Мидкинин секретируется во внеклеточное пространство после расщепления сигнального пептида. Обычно секретируемый Мидкинин рассматривается как лиганд, который связывается с различными трансмембранными рецепторами, запуская внутриклеточную передачу сигнала.

Хотя некоторые исследования сообщали, что секретируемый Мидкинин может транспортироваться обратно в клетки посредством эндоцитоза, оставалось неясным, выполняет ли внутриклеточный Мидкинин биологические функции.

В данном исследовании учёные обнаружили, что релокализация Мидкинина была высокоэффективной, а интернализованный Мидкинин в основном обнаруживался в цитоплазме, что указывало на некоторую незарегистрированную внутриклеточную функцию Мидкинина.

Исследователи сосредоточились на сигнальном пути AMPK и обнаружили, что Мидкинин подавляет фосфорилирование AMPK по сайту Thr172 α-субъединицы. Это приводило к инактивации AMPK внутриклеточно-зависимым образом, а когда Мидкинин удерживался во внеклеточном пространстве гепарином, его подавление AMPK ослабевало.

Кроме того, они выяснили, что Мидкинин подавляет активацию AMPK через вышестоящую киназу LKB1. Анализ методом масс-спектрометрии (MS) в сочетании с иммунопреципитацией доказал, что Мидкинин связывается с LKB1 и STRAD, нарушая комплекс LKB1-STRAD-Mo25, который необходим для активации LKB1.

Путём направленной регуляции экспрессии Мидкинина и LKB1 исследователи подтвердили, что Мидкинин способствует пролиферации раковых клеток через ось LKB1-AMPK. Анализ клинических данных также подтвердил, что экспрессия Мидкинина отрицательно коррелирует с активностью AMPK и прогнозом пациента.