Природная химическая фабрика: как микроорганизмы производят лекарства

Исследователи из Мичиганского университета впервые получили трёхмерные снимки «сборочной линии» внутри микроорганизмов, которая естественным образом производит антибиотики и другие лекарства.

Понимание полной структуры и движения внутри этой молекулярной фабрики даёт учёным точную схему для перепроектирования микробной сборочной линии с целью производства новых лекарств высокой медицинской ценности.

В двух статьях, опубликованных 18 июня в Nature, Георгиос Скиниотис, Дэвид Шерман и Джанет Смит из Института наук о жизни, а также Кристина Хоканссон с химического факультета описывают структуру центрального фермента в процессе сборки поликетидов. Это широкий класс разнообразных и биологически активных химических соединений, включающий некоторые из наиболее важных антибиотиков, противогрибковых средств, химиотерапевтических препаратов от рака и иммуномодуляторов, широко используемых в клинической практике.

По данным CDC, ежегодно в США не менее 2 миллионов человек заражаются устойчивыми к антибиотикам бактериями, и более 23 000 человек умирают в результате. Осложнения от инфекций, которые не удаётся успешно лечить существующими антибиотиками, приводят к ещё большему числу смертей.

Почти две трети всех используемых в настоящее время лекарств частично или полностью получены из природных источников. Однако естественный процесс, используемый микроорганизмами для создания лекарств, оставался «чёрным ящиком».

Фермент поликетидсинтазы (PKS) был получен из почвенных бактерий Streptomyces venezuelae, которые производят пикромицин — предшественник широко назначаемого антибиотика эритромицина. Структуры, опубликованные в Nature, описывают ферментативные стадии пятого цикла в шестицикловом процессе биологической сборочной линии, производящей пикромицин.

Структура оказалась не такой, как ожидали учёные. Выяснилось, что маленький белок, называемый ацил-переносящим белком (ACP), последовательно перемещается к различным сайтам внутри фабрики PKS, добавляя дополнительные химические компоненты, и каждый шаг определялся «грузом», полученным на предыдущем этапе.

Открытие, опубликованное в Nature, стало возможным благодаря применению в лаборатории Скиниотиса метода криогенной электронной микроскопии (cryo-EM). Эта технология позволяет получать высокодетальные снимки белковых комплексов после их быстрой заморозки.

Визуализация методом cryo-EM предоставила первые изображения полной структуры, а также изменений и движения белка ACP, который строит конечный химический продукт.

Окончательное подтверждение работы сборочной линии и образования продукта было получено в результате экспериментов с продвинутой масс-спектрометрией в лаборатории Хоканссон.