Как митохондриальный фермент может запускать гибель клеток

Фермент цитохром c играет важную роль в производстве энергии митохондриями, а также участвует в сигнализации об опасных проблемах, ведущих к апоптозу (запрограммированной гибели клетки). Используя ЯМР-спектроскопию в твёрдом теле, группа учёных под руководством доцента Патрика ван дер Вела из Университета Гронингена обнаружила, что сигнал, индуцируемый цитохромом c, является более контролируемым, чем предполагалось. Результаты опубликованы в журнале Structure 14 марта.

Сильным сигналом для запуска апоптоза является окисление кардиолипина — фосфолипида, присутствующего только в мембране митохондрий. «Когда он окисляется и перемещается к внешней мембране, это запускает апоптоз», — объясняет ван дер Вел.

Клетки ускоряют процесс окисления за счёт каталитической активности цитохрома c — фермента, содержащего реакционноспособную гемовую группу. «Это говорит о том, что событие окисления не является случайным, а может служить полезным и желательным сигналом для клетки», — отмечает учёный.

Исследование структуры

Чтобы выяснить, как происходит окисление кардиолипина цитохромом c, ван дер Вел использовал ЯМР в твёрдом теле, позволяющий изучать атомы в молекулах белков или липидов. Он сравнил цитохром c в растворе с мембраносвязанной формой фермента, чтобы увидеть, как взаимодействие с мембраной изменяет его структуру.

Ожидалось, что белок окажется внутри мембраны в развёрнутом состоянии, обнажающем реакционный гем. Однако результаты показали иное: «Фермент не проникает в мембрану, а связывается с мембранными доменами, содержащими кардиолипин, и остаётся в свёрнутом состоянии. Однако белковая петля, прикрывающая гемовую группу, иногда отодвигается, обнажая фосфолипиды для гема».

Значение для медицины

Это наблюдение предполагает, что действие кардиолипина в апоптозе в определённой степени регулируется, а не является лишь пассивной реакцией на окислительные условия. Это может иметь значение для заболеваний, в которых важную роль играет гибель клеток.

«Если активная форма цитохрома c остаётся свёрнутой, возможно, удастся разработать препараты, которые остановят окисление им кардиолипина». Другой возможной точкой вмешательства является связывание фермента со специфическими мембранными доменами.

Кроме того, проблемы с митохондриями могут привести либо к апоптозу, либо к менее инвазивному удалению только поражённой митохондрии. «Если бы мы поняли, как делается этот выбор, мы могли бы повлиять на этот процесс», — заключает ван дер Вел.