Тесная связь SARS-CoV-2 с митохондриями указывает на новые мишени для терапии

Вирусы, подобные SARS-CoV-2, "крадут" энергию у клетки, перехватывая ресурсы митохондрий — её "энергостанций". Это необходимо как для эффективного иммунного ответа, так и для репликации самого вируса.

Молекулярное взаимодействие. Белки SARS-CoV-2 напрямую взаимодействуют с митохондриями:

• Аксессорный белок Orf9b связывается с митохондриальным транспортным белком TOM70.
• Белок Orf9c взаимодействует с дыхательным комплексом I.
• Неструктурный белок NSP2 локализуется у протектинов во внутренней мембране митохондрий, которые также служат рецепторами для вирусов чикунгунья и денге.

Гипотеза репликации. Исследователи из Техасского технологического университета (Frontiers in Aging Neuroscience) предполагают, что SARS-CoV-2 может реплицироваться внутри структур, производных от митохондрий. Этот процесс может быть связан с образованием двумембранных везикул (DMV), которые отпочковываются от митохондрий, ассоциированных с эндоплазматическим ретикулумом (ЭР). Интересно, что у оригинального SARS-CoV-1 белок ORF-9b усиливает слияние митохондрий и снижает уровень белка Drp1.

Влияние на иммунитет. Исследование в Scientific Reports (команда Пинхаса Коэна) показало, что при заражении SARS-CoV-2 снижается уровень компонентов дыхательного комплекса I, что может уменьшать количество активных форм кислорода (ROS). Белки митохондриальной противовирусной сигнализации (MAVS), ключевые для врождённого иммунитета, после инфекции взаимодействуют с митохондриями, прикреплёнными к ЭР через MFN-2, и с киназами TBK1, IKKA и IKKB.

Метаболический перехват. Новые данные указывают, что вирус намеренно манипулирует метаболизмом митохондрий в мононуклеарных клетках периферической крови пациентов. Наблюдается повышение уровня митокина FGF-21 и усиление гликолиза. Поскольку FGF-21 коррелирует с тяжестью заболевания, он может служить биомаркером митохондриальной дисфункции при COVID-19. Таргетинг на специфические митохондриальные пути в иммунных клетках может быть перспективным, учитывая ключевую роль митохондрий в развитии "цитокинового шторма".

Геномные особенности. Геном SARS-CoV-2 (~30 т.п.н.) вдвое больше митохондриальной ДНК. Хотя его жизненный цикл обычно проходит в цитоплазме, есть данные о возможности обратной транскрипции и интеграции в ядерную ДНК хозяина. Вирусная РНК иногда может циркуляризоваться в circRNA разного размера. Как и ДНК хозяина, геном SARS-CoV-2 содержит G-квадруплексы — структуры на повторах гуанина, которые могут быть терапевтическими мишенями. Происхождение сайта расщепления фурином (FCS) в спайк-белке вируса остаётся необъяснённым.