Молекулярные «клеи» — возможный терапевтический подход при аутоиммунных заболеваниях
Исследователи обнаружили тип «молекулярного клея», который можно использовать для ингибирования определённых патологических белковых взаимодействий. Результаты опубликованы в статье «Molecular glues that inhibit deubiquitylase activity and inflammatory signaling» в Nature Structural & Molecular Biology.
Исследование возглавил Джозеф Сальвино, Ph.D. из Института Уистара совместно с Элтоном Зекираем, Ph.D. из Университета Лидса и Роджером Гринбергом, M.D., Ph.D. из Медицинской школы Перельмана Пенсильванского университета.
Суть подхода
Дезубиквитилазы (DUBs) — это ферменты, регулирующие стабильность белков, удаляя «метку убиквитина», что в норме стабилизирует белок. При таких заболеваниях, как волчанка, наблюдается аномальное воспалительное сигналилинг из-за дисрегуляции DUB.
Традиционные подходы с малыми молекулами, блокирующими активный сайт фермента, сталкивались с проблемами специфичности и побочных эффектов. Вместо этого команда применила технологию Molecular Glue.
Как работают «клеи»
Молекулярные клеи не блокируют фермент напрямую, а облегчают образование белковых комплексов. В данной работе они впервые использованы для формирования неактивного комплекса против патологического воспалительного сигналинга.
Целью стал человеческий DUB-комплекс BRISC, регулирующий воспалительный сигналинг. Его дисрегуляция ведёт к чрезмерному воспалению при аутоиммунных заболеваниях.
Результаты исследования
- После высокопроизводительного скрининга выявлены соединения, действующие как молекулярные клеи (BLUEs — BRISC-LUbiqutiylation Enhancers).
- BLUEs селективно стабилизируют BRISC в биологически неактивном комплексе, что подтверждено крио-электронной микроскопией высокого разрешения и масс-спектрометрией.
- Индуцированный «клеем» неактивный комплекс BRISC теряет способность стабилизировать белки воспалительного сигналинга. Это позволяет убиквитинированным сигнальным белкам деградировать в условиях нормального гомеостаза.
- В доклинических тестах BLUEs успешно снижали интерфероновый сигналинг (мощный воспалительный ответ), в том числе в образцах крови пациентов со склеродермией, где эти реакции аномально повышены.
Значение работы
- Новая стратегия: Подход позволяет воздействовать на мишени, не имеющие чётко определённого «кармана» для связывания лекарств.
- Терапевтический потенциал: Подавление дисрегулированной активности BRISC открывает путь к разработке методов лечения аутоиммунных заболеваний, таких как волчанка и склеродермия.
- Принцип «с природой»: Как отметил доктор Сальвино, это борьба с болезнью путём работы с системами организма, а не против них.