Как морфогены направляют раннее развитие мозга, регулируя активность генов стволовых клеток

В первые недели после зачатия стволовые клетки уже начинают формировать будущую структуру человеческого мозга. Исследование Йельского университета показало, что на ранних стадиях развития молекулярные "регулировщики" — морфогены — управляют активацией генетических программ, которые запускают дифференцировку стволовых клеток в более специализированные клетки мозга.

Чувствительность к этим сигнальным морфогенам может различаться не только между стволовыми клетками от разных доноров, но и между клеточными линиями, полученными от одного и того же человека.

Команда под руководством Флоры Вакарино и Андре Левченко разработала устройство Duo-MAPs, позволившее воздействовать на органоиды, выращенные из человеческих стволовых клеток, двумя ключевыми морфогенами, естественно присутствующими в развивающемся мозге:

Всего за 5 дней местоположение и концентрация этих двух морфогенов регулировали активность генов, определяющих будущую структуру и клеточный состав почти всех областей мозга.

Высокопроизводительный анализ выявил различия в реакции на морфогены у органоидов от разных людей и разных клеточных линий:

  • Органоиды из некоторых линий были более чувствительны к WNT, и активированные гены концентрировались в нижней части мозга, где развивается задний мозг.
  • Линии с меньшей чувствительностью к WNT демонстрировали активность в передних областях, таких как развивающаяся кора.
  • Линии, более чувствительные к Sonic Hedgehog, показывали высокую генную активность в развивающихся базальных ганглиях, а менее чувствительные — в развивающемся мозжечке.

Наиболее вариабельные между донорами гены, реагирующие на морфогены, были связаны с функциями иммунного ответа.

Удивительно, но активность генов, вызванная морфогенами, различалась и между разными клеточными линиями, полученными от одного человека. Другие гены, связанные с клеточным метаболизмом, варьировались от эксперимента к эксперименту в одних и тех же линиях.

Авторы предполагают, что вариации в реакции между донорами, вероятно, обусловлены их генетическим фоном. Однако различия в ответах на морфогены у линий от одного донора, скорее всего, вызваны эпигенетическими изменениями или постконцепционными мутациями, которые несёт каждая линия.

Эти данные указывают на изменчивую природу развития мозга как между людьми, так и внутри одного индивида.