Подзабытые мутации сильно влияют на экспрессию генов
Международная группа исследователей под руководством специалистов по информатике из Калифорнийского университета в Сан-Диего идентифицировала 163 вариабельных тандемных повтора (VNTR), которые активно регулируют экспрессию генов. В статье, опубликованной на этой неделе в Nature Communications, учёные представили новые данные об этом малоизученном механизме, его возможной роли в развитии заболеваний и других признаков, что в конечном итоге может повлиять на уход за пациентами.
VNTR — это распространённые геномные вариации, представляющие собой повторяющиеся последовательности ДНК длиннее шести пар оснований.
«VNTR было трудно идентифицировать с помощью информации секвенирования, особенно коротких ридов», — сказал Винет Бафна, профессор факультета компьютерных наук и инженерии и старший автор статьи. «Мы разработали быстрый вычислительный метод для выявления этих вариаций, что дало нам новую возможность наблюдать их потенциальное влияние на экспрессию генов и болезни».
Хотя VNTR являются одними из самых распространённых генетических вариаций, их обнаружение было сложным и дорогостоящим. В результате полногеномные ассоциативные исследования в основном игнорировали VNTR, исключая потенциально богатый источник болезнетворных мутаций.
Используя новый разработанный метод, исследователи обнаружили более 10 000 VNTR в группе из 652 человек. Из них 163 изменяли способ экспрессии генов в 46 различных типах тканей. Почти половина оказала особенно сильное влияние на болезнь Альцгеймера, семейные формы рака, диабет и другие состояния.
«Мы внимательно изучили эти 163 VNTR, чтобы понять их влияние, — сказал аспирант по информатике Мехрдад Бахтияри. — Один из них влиял на уровни экспрессии гена AS3MT, который связан с шизофренией. Тандемный повтор контролирует экспрессию гена, а экспрессия влияет на заболевание».
Новый метод на основе нейронных сетей
Новый вычислительный метод, названный adVNTR-NN, быстро находит VNTR в данных геномного секвенирования короткими ридами. Технология коротких ридов разбивает образцы ДНК на относительно небольшие фрагменты и использует сложные алгоритмы для сборки полных последовательностей. Популяризованная Illumina, эта технология является наиболее распространённой и наименее дорогой формой секвенирования нового поколения.
«Наш вычислительный метод работает довольно быстро и применим в самых экономически эффективных технологиях секвенирования, — сказал Бахтияри, первый автор статьи. — Поэтому его будет легко масштабировать и использовать людям за пределами исследовательских учреждений, например, в больницах».
Следующие шаги
Авторы уверены в этих результатах, поскольку 91% первоначальных находок был подтверждён в двух других когортах. Однако предстоит ещё много работы. Исследователи хотят лучше количественно оценить влияние VNTR на конкретные гены, а также определить, существует ли причинно-следственная связь между определёнными VNTR и заболеваниями, с которыми они были связаны.
«Мы узнаём больше о важности сложных и повторяющихся участков генома и их роли в формировании человеческих признаков, — сказала Мелисса Джимрек, доцент факультета компьютерных наук и инженерии и Школы медицины, соавтор статьи. — VNTR было почти невозможно изучать в большинстве доступных наборов данных секвенирования в больших масштабах».
Команда также хочет изучить конкретные состояния, такие как расстройство аутистического спектра, чтобы лучше понять профили VNTR у пациентов и их влияние на эти состояния.
«Эти открытия открывают совершенно новое окно для изучения роли VNTR в экспрессии генов, — сказал Бафна. — Учитывая, что эти последовательности физически больше, чем однонуклеотидные полиморфизмы, и также довольно распространены, эти усилия в конечном итоге могут оказать серьёзное влияние на уход за пациентами».