Улучшение дизайна наноносителей для доставки мРНК в целевые терапии

Контроль генетической экспрессии клеток — один из самых мощных способов борьбы с болезнями. Терапии на основе матричной РНК (mRNA) позволяют «заставить» клетки производить нужные белки. Они доказали свою эффективность в качестве вакцин (например, против COVID-19) и перспективны для лечения рака и генетических заболеваний.

Поскольку mRNA нестабильна и легко разрушается в организме, для её доставки используются наноносители. Чаще всего это сферы из катионных липидов или полимеров, содержащих аминогруппы. Однако такие системы имеют проблемы со стабильностью, что повышает дозы и стоимость лечения.

Японские исследователи предложили альтернативу. В исследовании, опубликованном в Materials Horizons, они изучили потенциал трифенилфосфония (TPP) для замены аминогрупп в качестве катиона в мицеллах, несущих mRNA.

«Катионы на основе фосфония обладают уникальными ионными свойствами, которые благоприятствуют взаимодействию с анионами, такими как mRNA. Это связано с распределением заряда и силой связывания, которые происходят из-за разницы в электроотрицательности фосфора и азота», — объясняет доцент Ясутака Анраку из Токийского технологического института. — «Кроме того, три фенильных фрагмента облегчают гидрофобные взаимодействия, что приводит к стабильному комплексированию mRNA. Таким образом, замена аминов на TPP может повысить эффективность доставки mRNA».

Учёные создали полимерные мицеллы на основе полиэтиленгликоля (PEG), TPP и mRNA. Полученные полимеры самособираются в структуру «ядро-оболочка» в условиях, обогащённых анионами, благодаря своей гидрофобности и распределению заряда. Отрицательно заряженные фосфатные группы mRNA притягиваются к положительным группам TPP, что обеспечивает высокую и стабильную загрузку mRNA в мицеллы.

Эффективность стратегии была всесторонне оценена с помощью термодинамических, физико-химических и вычислительных методов. Также были проведены испытания in vivo на мышиной модели по доставке mRNA в опухолевые клетки.

«При внутривенном введении мицеллы, несущие TPP, привели к значительному увеличению биодоступности mRNA, обеспечив эффективную выработку белка в солидных опухолях», — отмечает Анраку.

Эксперименты показали, что уровень интактной mRNA в крови через 30 минут после инъекции был на порядки выше при использовании TPP-мицелл по сравнению с амин-содержащими. Экспрессия белка в опухолевых тканях также была более чем в 10 раз выше с TPP-носителями.

«Учитывая, что полимерные мицеллы можно направить в определённые ткани, присоединив лиганды, мицеллы с TPP могут стать надёжной платформой для доставки mRNA в различные ткани», — говорит Анраку.

Эта технология может открыть путь к эффективному лечению самых сложных заболеваний.