Наноструктуры усиливают CAR T-клеточную терапию рака

Иммунная система защищает организм, распознавая и атакуя инфицированные или аномальные клетки. Однако раковые клетки часто "обманывают" иммунитет, маскируясь под здоровые и отключая механизмы атаки иммунных клеток.

Прорывным методом стала CAR T-клеточная терапия. Она включает забор T-лимфоцитов пациента, их активацию и генетическую модификацию в лаборатории для производства химерных антигенных рецепторов (CAR). Эти рецепторы позволяют клеткам точно распознавать и уничтожать определённые типы раковых клеток. После размножения модифицированные CAR T-клетки возвращают пациенту.

Несмотря на успех в лечении устойчивых форм лейкемии и лимфомы, терапия сталкивается с проблемой: T-клетки, активированные в лаборатории на жёстких пластиковых шариках, быстро истощаются, что сокращает продолжительность их действия в организме.

Исследователи из Университета Бен-Гуриона (проф. Марк Шварцман и проф. Ангел Поргадор) предположили, что ключевое отличие — в физических свойствах активирующей поверхности. В организме T-клетки взаимодействуют с мягкими, эластичными клетками, покрытыми нанометрическими выступами.

Учёные создали библиотеку искусственных поверхностей с системно варьируемой наногеометрией и эластичностью. Они обнаружили, что активация человеческих T-клеток на таких поверхностях приводит к более сильному и длительному ответу, как в естественной среде. Силу активации можно точно настраивать, меняя геометрию и жёсткость наноструктур.

Следующей целью стала разработка поверхностей, оптимизированных специально для генерации мощных и долгоживущих CAR T-клеток. Исследователи оценивали влияние различных дизайнов на активацию, истощение, пролиферацию и эффективность перепрограммирования клеток.

"Внезапно мы оказались перегружены данными от различных дизайнов поверхностей, критериев успеха, плюс T-клетки от нескольких доноров, каждый со своим специфическим ответом. Это было похоже на многотуровой конкурс, где нужно было определить лучшего исполнителя в целом", — говорит проф. Поргадор.

С помощью биоинформатика д-ра Офира Коэна и сложного вычислительного анализа был выбран "чемпионский" дизайн наноструктурированной поверхности. CAR T-клетки, созданные на ней, экспрессировали высокие уровни генов, связанных с длительной противораковой активностью, особенно генов субпопуляции "T-клеток центральной памяти", ключевых для эффективной иммунотерапии. Клеток этого типа было значительно больше, чем при использовании стандартных пластиковых шариков. Результаты подтверждены в лабораторных экспериментах и на моделях мышей и опубликованы в журнале Advanced Materials.

Для массового производства поверхностей команда отошла от дорогих методов нанофабрикации, заимствованных из производства микросхем, и разработала рентабельные нанотехнологические методы, пригодные для масштабируемого клинического производства. Уже созданы первые прототипы активирующих поверхностей, достаточные для генерации количества CAR T-клеток, необходимого для лечения взрослого человека.

Для валидации технологии исследователи сотрудничают с израильской компанией ADVA Bio, производящей биореакторы для автоматизированного производства CAR T-клеток. В пилотных исследованиях уже изготовлены крупные наноструктурированные поверхности, достаточные для получения клинических объёмов клеток, которые сейчас проходят тестирование в биореакторах ADVA.

Исследование проводилось под руководством аспиранта Абеда Аль Кадера Яссина и постдока д-ра Карлоса Уреньи Мартина с участием групп из Университета Бен-Гуриона и Пенсильванского университета.