Атомарное моделирование подтвердило новый класс неправильного сворачивания белков

Новые компьютерные симуляции, моделирующие каждый атом белка в процессе его сворачивания в трёхмерную структуру, подтверждают существование недавно идентифицированного типа неправильного сворачивания.

Белки должны сворачиваться в точные трёхмерные формы — нативное состояние — для выполнения своих биологических функций. При неправильном сворачивании они могут терять функцию и, в некоторых случаях, способствовать развитию заболеваний.

Новый тип неправильного сворачивания приводит к изменению структуры белка — либо образуется петля, которая захватывает другой участок белка, когда этого не должно быть, либо не образуется, когда должна. Это нарушает функцию белка, и такие дефектные структуры могут сохраняться в клетках, ускользая от системы контроля качества.

Смоделированные дефекты также тесно коррелируют со структурными изменениями, выявленными в экспериментах по отслеживанию сворачивания белков с помощью масс-спектрометрии, согласно исследованию под руководством учёных из Университета Пенсильвании.

"Неправильное сворачивание белков может вызывать болезни, включая Альцгеймер и Паркинсон, и считается одним из многих факторов, влияющих на старение", — сказал Эд О'Брайен, профессор химии и руководитель исследовательской группы.

"Это исследование представляет собой ещё один шаг вперёд в нашей попытке задокументировать и понять механизмы неправильного сворачивания белков. Наша цель — перевести эти фундаментальные открытия в терапевтические мишени, которые могли бы помочь смягчить последствия этих расстройств и даже старения".

Статья с описанием исследования опубликована в журнале Science Advances.

Белки состоят из длинных цепочек аминокислот. Функция белка зависит от последовательности этих аминокислот, которая определяет, как цепочка свернётся в трёхмерную структуру. Любая ошибка в этом процессе может нарушить функции белка.

Новый класс неправильного сворачивания, идентифицированный лабораторией О'Брайена, связан с изменением статуса запутывания (entanglement) в структуре белка. Запутывание относится к участкам аминокислотной цепочки, которые обвиваются друг вокруг друга, как лассо или узел. Иногда запутывание может образоваться, когда его не должно быть, а иногда запутывание, которое является частью нативной структуры, не образуется, когда должно.

"В нашем предыдущем исследовании мы использовали более грубую симуляцию, которая моделировала белок только на уровне аминокислот, а не атомов", — сказала Куен Ву, первый автор статьи. — "Но в научном сообществе существовали опасения, что такая модель может быть недостаточно реалистичной, поскольку химические свойства и связи атомов, составляющих аминокислоты, влияют на процесс сворачивания. Поэтому мы хотели убедиться, что наблюдаем этот класс неправильного запутывания и в симуляциях более высокого разрешения".

Команда сначала использовала полноатомные модели двух небольших белков и смоделировала их сворачивание. Они обнаружили, что оба белка могут образовывать дефекты, как и в их более грубых симуляциях. Однако, в отличие от предыдущих симуляций белков нормального размера, дефекты в этих маленьких белках длились лишь короткое время.

"Мы считаем, что дефекты в наших предыдущих симуляциях сохранялись по двум основным причинам", — объяснила Ву. — "Во-первых, для исправления требовалось вернуться назад и развернуть несколько шагов, чтобы скорректировать статус запутывания. Во-вторых, дефект может быть глубоко погребён внутри структуры белка и по сути невидим для системы контроля качества клетки. У маленьких белков было меньше шагов и меньше возможностей спрятаться, поэтому ошибки можно было быстро исправить. Затем мы смоделировали белок нормального размера в атомарном масштабе и увидели устойчивое неправильное сворачивание".

Команда также экспериментально отслеживала сворачивание белков, используемых в симуляциях. Хотя они не могли напрямую наблюдать дефекты в экспериментах, структурные изменения, выявленные с помощью масс-спектрометрии, происходили именно в тех местах, которые неправильно сворачивались в их симуляциях.

"Большинство неправильно свёрнутых белков быстро исправляются или разрушаются в клетках", — сказал О'Брайен. — "Но этот тип запутывания представляет две основные проблемы. Их трудно исправить, так как они могут быть очень стабильными, и они могут оставаться незамеченными для систем контроля качества клетки. Симуляции с грубым зерном предполагают, что этот тип неправильного сворачивания распространён. Узнав больше о механизме, мы сможем понять его роль в старении и болезнях и, надеюсь, указать на новые терапевтические мишени для разработки лекарств".