Физическая теория улучшает предсказание сворачивания белков

Белки — важные молекулы, выполняющие множество функций, необходимых для жизни. Для правильной работы многие белки должны сворачиваться в определённые структуры. Однако процесс сворачивания белков во многом остаётся неизвестным. Исследователи из Токийского университета разработали новую физическую теорию, способную точно предсказывать, как сворачиваются белки. Их модель может предсказывать то, что не под силу предыдущим моделям. Улучшенное понимание сворачивания белков может принести огромную пользу медицинским исследованиям и различным промышленным процессам.

Исследование под названием «Accurate prediction of protein folding mechanisms by simple structure-based statistical mechanical models» опубликовано в Nature Communications.

Белки, состоящие из десятков и тысяч аминокислот, формируют волосы, кости, мышцы, пищеварительные ферменты, антитела и многое другое. Они выполняют свои функции, сворачиваясь в различные структуры, которые, в свою очередь, образуют ткани и биологические компоненты.

Понимание процесса сворачивания позволяет лучше изучить основы жизни. Эти знания также критически важны для медицины — как для разработки новых методов лечения и промышленного производства лекарств, так и для понимания механизмов некоторых болезней, вызванных неправильным сворачиванием белков.

Вдохновлённые важностью проблемы, доцент Кодзи Оока и профессор Мунэхито Араи занялись улучшением методов предсказания сворачивания белков. Эта задача сложна по многим причинам, включая высокие вычислительные требования для симуляции динамики молекул.

Хотя программа на основе искусственного интеллекта AlphaFold 2 точно предсказывает структуры по заданной аминокислотной последовательности, она не раскрывает детали процесса сворачивания, оставаясь «чёрным ящиком». Это проблематично, так как два похожих белка могут сворачиваться совершенно по-разному. Поэтому вместо ИИ дуэт исследователей выбрал другой подход: статистическую механику, раздел физической теории.

Новая модель WSME-L

«Более 20 лет теория под названием модель Вако-Сайто-Муньос-Итона (WSME) успешно предсказывала процессы сворачивания для белков, состоящих примерно из 100 аминокислот или меньше, на основе их нативных структур», — сказал Араи.

«Однако WSME может оценивать только небольшие участки белков за раз, упуская потенциальные связи между удалёнными друг от друга участками. Чтобы преодолеть эту проблему, мы создали новую модель, WSME-L, где L означает «линкер» (связующий). Наши линкеры соответствуют этим нелокальным взаимодействиям и позволяют WSME-L выяснять процесс сворачивания без ограничений по размеру и форме белка, чего не может AlphaFold 2», — добавил Араи.

Учёт дисульфидных связей

Существуют и другие ограничения существующих моделей. Белки могут существовать внутри или вне живых клеток. Внеклеточные белки, такие как антитела, требуют дополнительных стабилизирующих связей во время сворачивания — дисульфидных связей. Обычные модели не могут учитывать эти связи, но расширение WSME-L под названием WSME-L(SS) (где каждый S означает сульфид) — может.

Ситуация осложняется тем, что у некоторых белков дисульфидные связи образуются ещё до начала сворачивания. Для этого случая исследователи создали дальнейшее улучшение — WSME-L(SS_intact), которое учитывает эту ситуацию ценой увеличения времени вычислений.

Практическое применение и перспективы

«Наша теория позволяет нам нарисовать своего рода карту путей сворачивания белка за относительно короткое время: считанные секунды на настольном компьютере для коротких белков и около часа на суперкомпьютере для крупных белков, при условии, что нативная структура белка известна из экспериментов или предсказана AlphaFold 2», — пояснил Араи.

«Получающаяся картина позволяет всесторонне понять множество потенциальных путей сворачивания, которые может выбрать длинный белок. И что критически важно, мы можем изучать структуры переходных состояний. Это может быть полезно для исследователей таких болезней, как Альцгеймер и Паркинсон — обе вызваны белками, которые сворачиваются неправильно. Кроме того, наш метод может быть полезен для дизайна новых белков и ферментов, способных эффективно сворачиваться в стабильные функциональные структуры, для медицинского и промышленного использования», — продолжил Араи.

Хотя созданные модели точно отражают экспериментальные наблюдения, Оока и Араи надеются, что их можно будет использовать для изучения процессов сворачивания многих белков, которые ещё не были исследованы экспериментально. У человека около 20 000 различных белков, но процессы сворачивания были тщательно изучены лишь примерно для 100 из них.