Исследование раскрывает принципы создания антибиотиков с низким уровнем устойчивости

Исследование, опубликованное в Nature Communications, выявило новые данные о бактериальной резистентности и предлагает перспективную стратегию разработки антибиотиков, сводящую к минимуму эволюцию устойчивости.

Под руководством Чабы Паля, доктора наук из HUN-REN Biological Research Centre (Венгрия), команда показала, что подход с двойной мишенью, сочетающий разрушение мембраны с воздействием на другой критический клеточный путь, значительно предотвращает развитие устойчивости у бактерий.

"Устойчивость к антибиотикам остается критической глобальной проблемой. Даже разрабатываемые сейчас антибиотики начинают сталкиваться с резистентностью. Это подчеркивает настоятельную необходимость понять принципы, определяющие эффективность антибиотиков. Изучая эти принципы, мы можем проложить путь к созданию будущих поколений антибиотиков со сниженным риском развития устойчивости", — говорит Чаба Паль.

Противомикробная резистентность (AMR) все чаще признается тихой пандемией, с прогнозами до 10 миллионов смертей в год к 2050 году. В то время как разработка эффективных антибиотиков против грамположительных бактерий относительно проста, грамотрицательные бактерии представляют большую проблему из-за их дополнительной защитной мембраны.

Рациональная стратегия двойной мишени

Этот подход, названный "Dual target permeabilizer", показал самый низкий уровень возникновения устойчивости у критически важных патогенов, таких как Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii и Pseudomonas aeruginosa, определенных Всемирной организацией здравоохранения (WHO).

Ведущий автор Элвин Магаррамов поясняет: "Комбинируя разрушение мембраны с другим ключевым клеточным путем, мы можем резко ограничить бактериальную резистентность. Это подчеркивает, что важны не только количество мишеней, но и их специфика".

Лабораторные и природные данные

В лабораторных экспериментах по эволюции двойные таргетные пермеабилизаторы стабильно приводили к более низким уровням резистентности по сравнению с антибиотиками, нацеленными только на бактериальную мембрану. К последней группе относятся антибиотик последнего резерва полимиксин и его еще не анонсированный производный SPR206. Другие двухцелевые антибиотики без мембранного пермеабилизирующего действия демонстрировали медианный уровень резистентности до 128 раз выше.

Кроме того, анализ природных образцов выявил значительно меньше генов устойчивости, связанных с двойными таргетными пермеабилизаторами. Примечательно, что не было обнаружено детерминант устойчивости к тридекаптину M152-P3, в то время как даже антибиотики, еще не выпущенные для широкого применения, уже показали следы резистентности.

Основа для будущего

Соавтор Мартон Чиккели комментирует: "Антибиотики, проникающие через внешнюю мембрану бактерий за счет воздействия на липополисахарид (LPS), давно используются в клиниках. Однако бактерии могут быстро развивать устойчивость к ним, даже к антибиотикам последнего резерва, таким как колистин. Наше исследование предлагает механизм, защищенный от резистентности, с использованием механочувствительных каналов, как в случае с SCH79797, нацеленным на mscL".

Этот инновационный механизм действия может проложить путь для разработки антибиотиков следующего поколения, эффективных против мультирезистентных грамотрицательных патогенов.

Показав, что рациональный подход с двойной мишенью может существенно снизить риск развития устойчивости, это исследование дает новое важное направление в борьбе с AMR.