Открытие новых модуляторов фермента PDE4 с меньшими побочными эффектами

Компания Emerald BioStructures объявила о публикации в онлайн-выпуске журнала Nature Biotechnology от 27 декабря 2009 года. В работе детально описано применение структурного дизайна лекарств (SBDD) для создания новых аллостерических модуляторов фермента фосфодиэстеразы-4 (PDE4) с уменьшенными побочными эффектами.

Структурная основа для дизайна

Исследователи установили структурную основу регуляции PDE4, получив кристаллические структуры регуляторного домена фермента в комплексе с малыми молекулами.

Значение для терапии

PDE4 — важная терапевтическая мишень, так как она вовлечена в развитие ряда воспалительных заболеваний (астма, псориаз, ХОБЛ) и расстройств центральной нервной системы (шизофрения, болезнь Альцгеймера, когнитивные нарушения). Однако ранее разработанные ингибиторы PDE4 обладали побочными эффектами, которые ограничивали их терапевтический потенциал, и ни один из них не был одобрен FDA.

Новый подход к модуляции

Новые малые молекулы, разработанные на основе кристаллических структур, взаимодействуют с регуляторными доменами и лишь частично ингибируют активность фермента. В доклинических моделях когнитивных функций эти модуляторы сохранили терапевтическую активность, но не вызывали побочных эффектов, характерных для традиционных ингибиторов PDE4.

Заявления представителей компании

• Лэнс Стюарт, генеральный директор: «Эта работа демонстрирует способность Emerald решать ключевые задачи в открытии лекарств с помощью наших возможностей в области рентгеновской кристаллографии и структурного дизайна».
• Доктор Алекс Бургин, операционный директор и соавтор статьи: «Это наглядная демонстрация способности Emerald использовать структурные данные для рационального дизайна улучшенных и селективных кандидатов в лекарства».