Структурная основа активации рецептора DP1 простагландина D2 и её значение для разработки лекарств

Недавние прорывы в понимании рецептора 1 простагландина D2 (PGD₂) (DP1) открывают путь к созданию инновационных противовоспалительных и иммуномодулирующих терапий.

DP1, рецептор, сопряжённый с G-белком (GPCR), играет ключевую роль в опосредовании аллергических реакций и воспаления. Хотя было идентифицировано несколько соединений, нацеленных на DP1, их клиническое применение ограничивалось отсутствием детального молекулярного понимания.

В исследовании, опубликованном в PNAS, команда под руководством Эрика Х. Сюй (Сюй Хуацян) и У Цаньжун из Шанхайского института Materia Medica (SIMM) Китайской академии наук представила высокоразрешающие структуры человеческого рецептора DP1.

С помощью передовых методов крио-ЭМ исследователи определили структуры рецептора DP1 как в неактивном, так и в активном состояниях. Активное состояние было разрешено в двух формах: одна — в комплексе с естественным агонистом PGD₂ и стимулирующим G-белком Gs с разрешением 2.72 Å, другая — с синтетическим агонистом BW245C и Gs с разрешением 2.35 Å. Неактивное состояние было определено с разрешением 3.41 Å.

Эти структуры в сочетании с функциональными исследованиями и исследованиями мутагенеза выявили уникальные особенности DP1, включая альтернативный механизм активации, детерминанты селективности лиганда и характеристики связывания с G-белком.

В частности, исследователи обнаружили, что DP1 лишён консервативного активационного переключателя W^6.48 и типичного мотива D/ERY, обычно участвующего в активации GPCR, что указывает на уникальность его механизма активации.

Эти молекулярные данные не только завершают структурную картину сигналинга PGD₂ через его семейство рецепторов, но и предоставляют детальную схему для более точного дизайна селективных препаратов, нацеленных на DP1 — как агонистов, так и антагонистов — с меньшим количеством побочных эффектов.

Эта работа открывает путь к новым терапевтическим стратегиям для лечения воспалительных и аллергических расстройств, связанных с DP1.