Учёные раскрыли молекулярные механизмы липидной и лигандной регуляции простагландинового рецептора DP2
Недавний прорыв в понимании молекулярной основы рецептора простагландина D2 (DP2) имеет важное значение для разработки новых противовоспалительных и противоаллергических препаратов. DP2, как рецептор, сопряжённый с G-белком, играет ключевую роль в опосредовании аллергических реакций и воспаления. Однако клиническое применение нескольких лекарств, нацеленных на DP2, остаётся ограниченным.
В исследовании, опубликованном в PNAS, команда под руководством Эрика Х. Сюй (Сюй Хуацян) и У Цаньжун из Шанхайского института Materia Medica (SIMM) Китайской академии наук представила крио-электронно-микроскопические (cryo-EM) структуры апо-комплекса DP2-Gi, комплекса DP2-Gi, связанного с эндогенным лигандом PGD2, и комплекса DP2-Gi, связанного с индометацином — лигандом, известным своей склонностью к сигналингу через β-аррестин.
Эти структуры выявили различные режимы связывания и дали ключевое понимание активации рецептора и сигнального смещения, подчеркнув роль липидных взаимодействий.
Используя передовые методы cryo-EM, исследователи разрешили структуры различных комплексов DP2-Gi с высоким разрешением, в диапазоне от 2.3 Å до 2.8 Å. Они идентифицировали сайт связывания фосфолипида на границе раздела DP2 и G-белка, который модулирует взаимодействия между ними. Эта липидная регуляция сыграла решающую роль во влиянии на состояние активации рецептора и результаты сигналинга.
Исследователи обнаружили, что PGD2 в основном активирует DP2 через сигнальный путь Gαi, в то время как индометацин предпочтительно активирует путь β-аррестина. Это сигнальное смещение было дополнительно прояснено с помощью функциональных анализов и молекулярно-динамического моделирования, демонстрируя уникальные фармакологические профили обоих лигандов.
Исследование прокладывает путь к рациональному дизайну более безопасных и эффективных противоаллергических препаратов. Понимание того, как липидные взаимодействия регулируют активность DP2, позволит разрабатывать целевые терапии с минимизацией побочных эффектов.