Исследователи расширяют возможности редактирования генов, создав новый класс ДНК-редакторов оснований

Учёные из Гарвардского университета и Института Броуда разработали новый инструмент для редактирования генома. Этот новый «редактор оснований» может напрямую исправлять однонуклеотидные замены в геноме человека, которые составляют примерно половину всех точковых мутаций, связанных с заболеваниями. Эти мутации ассоциированы с расстройствами — от генетической слепоты и серповидноклеточной анемии до метаболических нарушений и муковисцидоза.

Исследовательская группа под руководством Дэвида Лю создала молекулярную машину, которая преобразует пару оснований A•T в G•C, не разрезая двойную спираль ДНК, с высокой эффективностью и практически без нежелательных побочных продуктов.

Новая система, названная Адениновым Редактором Оснований (ABE), программируется нацеливаться на конкретную пару оснований в геноме с помощью направляющей РНК и модифицированной формы CRISPR-Cas9. Она работает, перестраивая атомы в целевом аденине (A), чтобы он стал напоминать гуанин (G), и «обманывая» клеточные механизмы репарации, чтобы те зафиксировали изменение на второй цепи ДНК. В результате пара A•T становится парой G•C.

Система не только очень эффективна по сравнению с другими методами коррекции точковых мутаций, но и практически не создаёт детектируемых побочных продуктов, таких как случайные вставки, делеции, транслокации или другие конверсии оснований.

Создание именно такого изменения важно, потому что примерно половина из 32 000 известных болезнетворных точковых мутаций — это изменение G•C на A•T.

ABE присоединяется к другим системам редактирования оснований, созданным в лаборатории Лю, таким как BE3 и BE4. Используя эти редакторы, исследователи теперь могут исправлять все так называемые «транзиционные» мутации (C→T, T→C, A→G, G→A), которые вместе составляют почти две трети всех болезнетворных точковых мутаций.

Разработка ABE началась с годовой работы по созданию нового фермента, способного превращать аденин в инозин (I), нуклеотид, который ведёт себя подобно G во время синтеза ДНК или РНК. Проект, возглавляемый Николь Гауделли, в итоге привёл к созданию высокопроизводительных редакторов ABE седьмого поколения.

Чтобы продемонстрировать потенциал ABE, учёные сначала использовали его для прямой коррекции мутации, вызывающей наследственный гемохроматоз, в человеческих клетках. Они также применили ABE для внесения в человеческие клетки «Британской мутации», которая подавляет заболевание (заставляя гены фетального гемоглобина оставаться активными после рождения и защищая от таких болезней крови, как серповидноклеточная анемия).

Хотя разработка ABE — значительный шаг вперёд, необходима дальнейшая работа, прежде чем редактирование оснований можно будет использовать для лечения пациентов, включая тесты на безопасность, эффективность и побочные эффекты.