Обнаружен новый "мега-комплекс", участвующий в сигнализации клеток
Исследователи под руководством Duke Health обнаружили новую информацию о механизме сигнализации клеток, что в будущем может помочь в разработке более специфичных лекарственных терапий.
Долгое время классическая схема описывала, как клетки меняют функцию после получения химических сигналов от гормонов, нейромедиаторов или лекарств. Рецепторы на поверхности клетки запускали сигнальный процесс, активируя белки, которые инициировали каскад событий, ведущих к нужному ответу, с последующей десенсибилизацией, возвращающей клетку в исходное состояние.
Однако в последние годы процесс показал дополнительную сложность: некоторые рецепторы продолжали сигнализацию даже после десенсибилизации и интернализации, что бросало вызов устоявшимся представлениям.
Команда под руководством Роберта Лефковица (Robert Lefkowitz, M.D.), лауреата Нобелевской премии по химии 2012 года, сообщает, что, похоже, решила эту загадку. В исследовании, опубликованном 4 августа в журнале Cell, они описывают новую парадигму активации сигнального механизма для класса рецепторов, известных как G-белок-сопряжённые рецепторы (GPCRs).
Классическая схема:
- GPCRs на плазматической мембране активируют G-белки, передающие сигнал внутрь клетки.
- Затем следует десенсибилизация: белок бета-аррестин связывается с рецептором, блокируя дальнейшую активацию G-белков, и перемещает рецептор внутрь клетки (интернализация/эндоцитоз). Это прекращает сигнализацию.
Новое открытие:
Используя биохимические, биофизические и клеточные методы, команда Лефковица обнаружила существование, функциональность и архитектуру ранее неизвестных суперструктур рецепторов — "мега-плексов".
- Эти мега-плексы отличаются от типичных связей рецептора с бета-аррестином.
- Они связываются одновременно своим ядром с G-белком, а хвостовой областью — с бета-аррестином.
- Поскольку бета-аррестин взаимодействует только с "хвостом", вся внутренняя поверхность рецептора остаётся открытой, что позволяет ему продолжать активировать G-белок даже после интернализации в эндосомы.
"Образование таких мега-плексов объясняет, как G-белки могут продолжать посылать сигналы после интернализации GPCRs", — сказал Лефковиц. — "Это открывает целый мир возможностей для манипулирования этой двойственностью сигнализации извне и изнутри клетки в терапевтических целях".
Соавтор исследования Алекс Р. Б. Томсен (Alex R. B. Thomsen) отметил, что клетки по-разному реагируют, когда сигнализация G-белка происходит из разных клеточных компартментов.
"В результате, фармацевтические препараты, разработанные в будущем, если они смогут регулировать сигнализацию в специфичных компартментах, возможно, будут лучше лечить определённые заболевания, имея меньше побочных эффектов".
Он добавил, что такие исследования находятся в зачаточном состоянии, и клиническое применение ожидается через много лет.