Учёные открыли первый негативный регулятор трансляции NOX4

NADPH-оксидаза 4 (NOX4) — ключевой фермент семейства NADPH-оксидаз, ответственный за продукцию H₂O₂. Его активность регулируется в основном на уровне экспрессии белка. Однако механизмы, с помощью которых секретирующие клетки поддерживают экспрессию NOX4, балансируя уровень H₂O₂ в физиологическом диапазоне, оставались неясными.

15 марта команда под руководством профессора Сюй Пиньён из Института биофизики Китайской академии наук опубликовала в Redox Biology исследование, представляющее первый негативный регулятор трансляции NOX4 — ключевой фактор EI24.

Был раскрыт молекулярный механизм, с помощью которого EI24 точно регулирует продукцию H₂O₂, контролируя трансляцию NOX4, и его роль в поддержании редокс-баланса бета-клеток поджелудочной железы и синтеза инсулина.

Исследователи обнаружили, что резидентный белок эндоплазматического ретикулума EI24 реагирует на колебания уровня H₂O₂. Таргетное удаление гена Ei24 в бета-клетках поджелудочной железы значительно повысило экспрессию белка NOX4 и уровень H₂O₂ в эндоплазматическом ретикулуме.

С помощью систем двойного флуоресцентного репортера и иммунопреципитации учёные показали, как EI24 связывается с РНК-связывающим белком RTRAF и анкерует его в 3'-UTR области мРНК Nox4. Это взаимодействие ингибирует процесс трансляции, эффективно контролируя избыточное образование H₂O₂.

Делеция EI24 вызвала транслокацию RTRAF в ядро, что сняло ингибирование трансляции NOX4 и впоследствии повлияло на трансляцию нижележащего транскрипционного фактора MAFA. В результате нокаут Ei24 снизил способность MAFA связываться с промотором Ins2, что нарушило продукцию инсулина и уровень глюкозы в крови у мышей.

Это исследование раскрывает новую систему ко-трансляционной регуляции и объясняет, как белки эндоплазматического ретикулума точно контролируют ко-трансляцию мембранных белков, модулируя локализацию РНК-связывающих белков. Этот регуляторный процесс имеет важное физиологическое значение для поддержания редокс-баланса и жизненных функций секреторных клеток.