Исследователи обнаружили новую функцию онкобелков
Учёные из Вюрцбургского университета обнаружили новую функцию онкобелка MYCN: он не только помогает раковым клеткам активнее расти, но и делает их более устойчивыми к лекарствам. Исследование опубликовано в Molecular Cell.
Онкобелки жизненно важны — тысячи таких белков в организме обеспечивают рост и деление клеток, заживление ран, репарацию генетических повреждений и работу иммунной системы. Однако при нарушении их функций они могут вызывать неконтролируемый рост клеток и опухоли. Например, онкобелок MYCN является причиной многих агрессивных видов рака, особенно поражающих детей.
"Белки MYCN регулируют производство матричной РНК (mRNA) в ядре клетки и, следовательно, производство белков, способствующих росту клеток, — объясняет Мартин Айлерс, руководитель отдела биохимии и молекулярной биологии Вюрцбургского университета (JMU). — Если этот процесс выходит из-под контроля, это может привести к чрезмерному росту, развитию мутаций и, в конечном итоге, к раку".
Обнаружена вторая, ранее неизвестная функция
Вместе со своей командой Айлерс обнаружил вторую функцию MYCN помимо регуляции производства mRNA. Подобно датчику опасности, MYCN может предупреждать раковую клетку о проблемах со созреванием mRNA. Это, в свою очередь, запускает внутренние механизмы самозащиты клетки, такие как активация клеточного ремонта или производство защитных молекул.
"Таким образом, MYCN не только отвечает за быстрый рост раковой клетки, но и делает её более устойчивой к внешним стрессорам — например, к лекарствам, которые мы хотим использовать для лечения рака", — говорит биохимик.
Вот как это работает: в отличие от ранее известного, белки MYCN также связываются непосредственно с mRNA и существуют в клетке либо в ДНК-связанной, либо в mRNA-связанной форме. Если созревание mRNA нарушено, они переключаются из ДНК-связанной формы в mRNA-связанную. Это переключение затем запускает клеточную защиту.
"Это открытие ставит под сомнение модель, существовавшую десятилетиями для одной из самых важных групп онкогенов, — говорит Димитриос Пападопулос, постдок в команде Айлерса. — Механистически оно объясняет многие биохимические свойства MYCN, которые ранее не были понятны. Например, оно объясняет роль подразделов белка MYCN, которые, как было известно, важны для его функции, но не было понятно, почему".
Основа для разработки новых лекарств
В нескольких национальных и международных коллаборациях исследовательская группа Айлерса работает над разработкой лекарств, способных воздействовать на MYCN, индуцируя деградацию этих белков в раковых клетках. В работе участвуют исследователи из Массачусетского технологического института (MIT) и Института молекулярной биологии в Майнце.
"В поиске таких лекарств, известных как PROTAC, крайне важно точно знать, как работает MYCN, и понимать, с какими партнёрами взаимодействует белок", — объясняет Пападопулос.
"PROTAC расшифровывается как 'протеолиз-таргетинг-химера' и относится к новым лекарствам, которые могут специфически индуцировать деградацию онкобелков. Следующим шагом будет разработка целевых препаратов, атакующих mRNA-комплексы MYCN — мы также хотим понять точную функцию этих соединений".