Новый мишень для противораковых препаратов — РНК
Большинство современных противораковых препаратов нацелены на ДНК или белки опухолевых клеток. Однако новое открытие учёных из Калифорнийского университета в Беркли выявило целый новый набор потенциальных мишеней: РНК-посредники между ДНК и белками.
Эта РНК, называемая матричной РНК (mRNA), является чертежом для создания белков. Она создаётся в ядре и транспортируется в цитоплазму клетки, чтобы соединиться с белковосинтезирующим аппаратом — рибосомой. Большинство учёных предполагали, что эти молекулы mRNA, за исключением их уникальных последовательностей, являются универсальными, с малым количеством отличительных черт, которые могли бы служить «ахиллесовой пятой» для целевых препаратов.
Однако профессор молекулярной и клеточной биологии Джейми Кейт и его коллеги обнаружили, что небольшая часть этих mRNA — большинство из них кодируют белки, так или иначе связанные с раком, — несут уникальные метки. Эти короткие РНК-метки связываются с белком eIF3 (эукариотический фактор инициации 3), который регулирует трансляцию на рибосоме, что делает сайт связывания многообещающей мишенью.
«Мы обнаружили новый способ, которым человеческие клетки контролируют экспрессию раковых генов, на этапе, когда гены транслируются в белки. Это исследование указывает на возможность нацеливания на mRNA в местах связывания с eIF3», — сказал Кейт.
Эти помеченные mRNA — менее 500 из более чем 10 000 mRNA в клетке — по-видимому, особенные, так как несут информацию о специфических белках, уровень которых в клетке должен быть тонко сбалансирован, чтобы не перевести такие процессы, как рост клетки, в режим перегрузки, что потенциально ведёт к раку.
Удивительно, но в то время как одни метки включают трансляцию mRNA в белок, другие — выключают её.
«Наши новые результаты показывают, что ряд ключевых генов, вызывающих рак — генов, которые в нормальных условиях держат клетки под контролем — сдерживаются ещё до того, как белки синтезируются», — отметил Кейт. — «Этот новый, ранее неизвестный контрольный этап может стать отличной мишенью для новых противораковых препаратов».
eIF3 как главный регулятор
Белок eIF3 — один из компонентов инициаторного комплекса, сам состоящий из 13 белковых субъединиц. Было известно, что он регулирует трансляцию mRNA в белок, помимо своей роли в стабилизации структуры комплекса. Сверхэкспрессия eIF3 также связана с раком молочной железы, простаты и пищевода.
Исследователи сосредоточились на mRNA, которые связываются с eIF3, и нашли способ выделить их из более чем 10 000 mRNA в типичной человеческой клетке. Было обнаружено 479 mRNA (около 3% от общего числа), которые связываются с eIF3, и многие из них, по-видимому, играют схожие роли в клетке.
«Когда мы смотрим на биологические функции этих mRNA, мы видим акцент на процессах, которые нарушаются при раке», — сказала Эми Ли. Эти процессы включают клеточный цикл, цитоскелет, запрограммированную гибель клеток (апоптоз), а также рост и дифференцировку клеток.
Исследователи продемонстрировали, что можно изменить mRNA двух генов, связанных с раком и контролирующих рост клеток, чтобы остановить их инвазивное поведение.
«Мы показали, что можем подавить инвазивный рост, манипулируя этими взаимодействиями. Это явно открывает дверь для ещё одного уровня возможных противораковых терапевтических средств, которые могли бы нацеливаться на эти РНК-связывающие области», — заключил Кейт.
Исследование было профинансировано грантом Национального института общих медицинских наук (NIGMS) NIH Центру системной биологии РНК.