Как ошибки в репарации ДНК приводят к болезням

Исследователи из Университета Тафтса раскрыли механизмы, по которым естественный процесс репарации (починки) ДНК даёт сбой и возникают мутации. Это открывает пути для понимания происхождения многих заболеваний, включая рак и болезни с повторяющимися последовательностями ДНК, такие как болезнь Хантингтона.

Ключевые выводы исследования, опубликованного в Nature Communications:

• ДНК-повторы как источник проблем: Исследование сфокусировано на CAG/CTG-повторах, характерных для болезни Хантингтона. Эти повторы могут формировать разветвлённые структуры, мешающие нормальной репликации и репарации ДНК.
• Направление репарации определяет судьбу повторов: Учёные обнаружили, что длина повторов меняется в зависимости от того, какая цепь двуцепочечной ДНК репарируется.
  • При репарации цепи CAG повторы сокращались, что часто приводило к крупным делециям, фатальным для клетки.
  • При репарации комплементарной цепи CTG повторы расширялись на 1-2 копии за раз. Учёные предполагают, что именно так повторы накапливаются в нейронах пациентов с болезнью Хантингтона.
• «Хрупкие сайты» ДНК: Разрывы ДНК рядом с расширенными повторами происходят гораздо чаще, когда повторы оказываются в одноцепочечном состоянии (что случается во многих процессах репарации). Эта уязвимость («хрупкий сайт») может привести к потере важного соседнего гена, гибели клетки или развитию таких болезней, как рак.
• Роль белков в стабилизации репарации: Эксперименты на дрожжах (клетки которых во многом схожи с человеческими) показали:
  • Удаление одного белка ускоряло рекрутирование других белков, расплетающих ДНК, что улучшало эффективность репарации.
  • Второй белок, вероятно, помогает стабилизировать ДНК во время починки, предотвращая её скручивание.

Перспективы: Изучение человеческих аналогов этих дрожжевых белков может привести к разработке терапий, направленной на их ингибирование или активацию. Это позволит сделать репарацию и репликацию ДНК более безопасной для пациентов с раком или болезнями, связанными с повторами ДНК (болезнь Хантингтона, миотоническая дистрофия, атаксия Фридрейха).