Блокировка ключевого фермента останавливает очистку клеток от белков

При нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера или Паркинсона, белки накапливаются в клетках, неправильно сворачиваются и образуют агрегаты.

Новое исследование международной команды под руководством Вюрцбургского университета показывает, что если заблокировать определённый фермент, клеточный процесс очистки от этих агрегатов перестаёт работать. Результаты, опубликованные в Nature Communications, позволяют лучше понять молекулярную основу этих процессов.

Ключевая роль фермента p97/VCP

  • Главный игрок: Убиквитин-селективная разворачивающая АТФаза p97/VCP — один из основных участников процесса удаления клеткой дефектных или избыточных белков.
  • Экспериментальное доказательство: Исследование под руководством Александра Бухбергера (Биоцентр JMU Вюрцбург) с участием Беттины Варшайд (JMU) и Дж. Уэйда Харпера (Гарвард) показало, что блокировка этого фермента приводит к неправильному сворачиванию белков и образованию агрегатов.

Нарушение контроля качества белков

Клетки имеют сложные системы контроля качества белков. Белки, склонные к агрегации, могут изолироваться в специальные «клетки» — агрегасомы, которые затем разрушаются и утилизируются (агрефагия).

  • Новое понимание: Исследование впервые детально охарактеризовало белковый состав агрегасом и пути их деградации.
  • Критическая функция p97/VCP: Эксперименты доказали, что для разрушения агрегасом необходим фермент p97/VCP. При его блокировке агрегасомы не распадаются и не уничтожаются. Учёные делают вывод, что критическая функция p97/VCP — расщепление агрегасом на более мелкие компоненты.

Биомедицинская значимость

Результаты имеют прямое отношение к развитию болезней:

  1. Мутации в p97/VCP сами по себе вызывают нейромышечные дегенеративные заболевания (некоторые формы деменции и БАС).
  2. Нарушение деградации агрегасом может быть связано с болезнью Паркинсона. Характерные для неё тельца Леви — круглые включения в нейронах — могут быть дегенерировавшими агрегасомами, которые клетка не смогла разрушить.

Вывод исследования: Мутации в ферменте p97/VCP нарушают деградацию агрегасом, что может способствовать образованию телец Леви и развитию нейродегенеративных заболеваний.

Исследование проведено в рамках Научно-исследовательской учебной группы 2243 «Понимание убиквитилирования: от молекулярных механизмов к болезни».