Элегантный переключатель регулирует производство вариантов белков во время деления клетки
Исследователи из лаборатории Иэна Чизмена в Институте Уайтхеда обнаружили, как клетки переключаются на другую программу производства белковых вариантов во время митоза (деления клетки). Работа, опубликованная в журнале Nature, показывает, что этот широкий регуляторный переключатель помогает клеткам выживать при задержках деления, которые могут возникать у здоровых людей или быть вызваны некоторыми видами химиотерапии.
Скрытое множество белков
Один ген может кодировать несколько белков. Рибосома, строящая белок, обычно начинает считывать инструкции с стартового кодона AUG в мРНК. Однако иногда она может пропустить первый AUG и начать с другого AUG внутри гена (создавая укороченный белок) или принять за старт похожие триплеты, например, CUG или GUG (создавая удлинённый белок). Так возникают тысячи вариантов известных белков.
Используя метод отслеживания рибосом, исследователи (в коллаборации с лабораторией Дэвида Бартеля) сравнили, какие стартовые сайты используют рибосомы во время митоза и в остальной части клеточного цикла. Они обнаружили резкий сдвиг в использовании тысяч стартовых сайтов.
Во время митоза рибосомное сканирование становится более строгим. Рибосома начинает синтез белка только на последовательностях AUG и только на тех из них, которые окружены предпочтительными последовательностями оснований — так называемым сильным контекстом Козака. Эта повышенная избирательность не всегда приводит к синтезу знакомого варианта белка: иногда первый AUG имеет слабый контекст Козака, и тогда во время митоза производится укороченный белок, начиная с AUG с сильным контекстом внутри гена.
Как клетки переключают программы производства вариантов белков
Ключевым игроком, инициирующим переключение на повышенную строгость во время митоза, оказался белок eIF1. Он является партнёром рибосом и помогает им выбирать стартовый сайт. Увеличение количества eIF1, связанного с рибосомами, делает их выбор стартового кодона более строгим, подавляя использование не-AUG сайтов или сайтов со слабым контекстом Козака.
Во время митоза связывание рибосом с eIF1 резко возрастает. Исследователи выяснили, что причина этого — ядро клетки. Оказалось, что клетка хранит большой пул eIF1 внутри ядра, изолируя его от рибосом. Во время деления клетки ядерная оболочка растворяется, и содержимое ядра, включая eIF1, смешивается с цитоплазмой. Это высвобождает eIF1, позволяя ему связываться с рибосомами и повышать строгость отбора стартового кодона. После завершения митоза ядро восстанавливается, и eIF1 снова включается в ядро каждой из двух дочерних клеток, возвращая клетку к менее строгой программе.
Последствия повышенной строгости для клетки
Клетки, у которых нет ядерного пула eIF1 и, следовательно, нет изменения строгости во время митоза, с большей вероятностью погибают в процессе деления. Особенно плохо они переносят митотический арест — состояние, когда деление замирает на часы или дни из-за обнаруженной ошибки.
Повышенная строгость во время митоза имеет два важных последствия:
- Энергообеспечение: Она приводит к увеличению производства важных митохондриальных белков, повышая энергоснабжение клетки, необходимое для выживания в аресте.
- Выход из ареста: В статье в Nature за 2023 год Чизмен и его постдок Мэри-Джейн Цанг показали, что накопление достаточного количества укороченного варианта белка CDC20 позволяет клетке выйти из ареста. Работа Джимми Ли дополнила эту картину, показав, что ядерное высвобождение eIF1 повышает строгость и приводит к увеличению производства укороченного CDC20 во время митоза, объясняя, как клетки накапливают этот белок для побега.
Эти результаты могут иметь значение для химиотерапии рака. Некоторые химиопрепараты работают, «запирая» раковые клетки в митотическом аресте до их гибели. Работа лаборатории Чизмена показывает, что если в раковых клетках недостаточно укороченного CDC20 (как в случае отсутствия ядерного eIF1), они не могут выйти из ареста и эффективнее уничтожаются такими препаратами.
Обнаруженный переключатель влияет на производство тысяч белковых вариантов, закладывая основу для будущих исследований. Учёные продолжают изучать последствия этого переключения, а также ищут другие случаи, когда клетки регулируют производство белковых вариантов вне митоза, например, в контексте фертильности.