Сбой в синтезе белка может влиять на рост опухоли
При синтезе белка (трансляции) генетическая информация из мРНК клетки направляет сборку аминокислот — строительных блоков белков. Трансляционный аппарат движется по цепочке нуклеотидов мРНК, распознавая их группами по три — кодонами. Каждый кодон соответствует определённой аминокислоте.
Некоторые кодоны указывают, где начать и остановить синтез. Но иногда, подобно водителю, проезжающему на красный свет, аппарат пропускает стоп-кодон и создаёт более длинный белок, чем планировалось. Это называется ридсроу (readthrough) стоп-кодона.
Из-за этого дополнительного «хвоста» белок может иметь другую локализацию, стабильность и даже функцию, объясняет Сандхип Эсвараппа, доцент кафедры биохимии Индийского института науки.
В исследовании, опубликованном в Journal of Cell Science, команда Эсвараппы сосредоточилась на гене, кодирующем белок FEM1B. Они показали, как ридсроу мРНК FEM1B играет ключевую роль в клеточном цикле, влияя на пролиферацию раковых клеток и рост опухоли.
Белок FEM1B входит в комплекс, который помечает другие белки для деградации. Его задача — обеспечивать маркировку правильных белков. Комплекс нацелен на ключевые белки, участвующие во многих клеточных процессах, включая клеточный цикл, чтобы контролировать пролиферацию клеток.
Исследователи обнаружили, что ридсроу стоп-кодона заставляет трансляционный аппарат производить более длинную и менее стабильную версию FEM1B. Ирония в том, что это помечает сам FEM1B на деградацию, снижая его уровень в клетке. Команда выяснила, что за этот процесс отвечает определённая нуклеотидная последовательность на конце гена FEM1B.
Затем учёные проверили, как это влияет на рост раковых клеток, для которых характерна неконтролируемая пролиферация. В культивируемых раковых клеточных линиях они использовали систему CRISPR-Cas9 («молекулярные ножницы»), чтобы удалить последовательность, вызывающую ридсроу, из гена FEM1B.
Предотвращение ридсроу привело к:
- Повышению уровня белка FEM1B.
- Усилению деградации белков-мишеней.
- Задержке клеточного цикла.
- Снижению пролиферации раковых клеток.
«Это было удивительно, так как придало исследованию клиническую значимость», — говорит ведущий автор работы Мд Нур Ахтар. Команда ввела раковые клетки с дефектным ридсроу мышам и обнаружила, что образовавшиеся опухоли росли медленнее.
Анализ общедоступных данных пациентов с раком показал, что более высокая экспрессия гена FEM1B коррелирует с повышенной вероятностью выживания, что согласуется с гипотезой учёных.
Изучив эволюцию гена FEM1B, исследователи поняли, что процесс ридсроу, по-видимому, характерен только для людей и шимпанзе. Они полагают, что этот сбой мог произойти из-за вставки одного нуклеотида после первого стоп-кодона — крошечного изменения, случившегося около 10 миллионов лет назад, когда люди и шимпанзе отделились от других приматов.
Авторы предполагают, что это могло стать одним из факторов, способствовавших повышенной восприимчивости к раку у людей по сравнению с другими приматами.
Команда Эсвараппы пока не понимает точный механизм ридсроу стоп-кодона. Они стремятся определить задействованный молекулярный аппарат, что поможет сделать любую терапевтическую стратегию более специфичной. «Если мы узнаем механизм, мы сможем нацелиться на процесс ридсроу и регулировать его, что, в свою очередь, может помочь контролировать прогрессирование опухоли», — добавляет учёный.