Как температура тела перезапускает биологические часы?

Циркадные (суточные) ритмы многих процессов в организме могут управляться локальными осцилляторами в клетках или системными сигналами от главного пейсмейкера в мозге. Уэли Шиблер из Женевского университета (UNIGE) раскрыл молекулярный механизм, с помощью которого ритмы температуры тела влияют на экспрессию «часовых генов» и синхронизируют локальные осцилляторы. Исследование, проведенное совместно с командой Федеральной политехнической школы Лозанны (EPFL), также показывает, как на выработку белка DBP, участвующего в детоксикации и метаболизме лекарств, влияют суточные колебания температуры. Работа опубликована в журнале Science.

Большинство клеток тела содержат локальные часы — группу «часовых генов» с циклической активностью, пик которой повторяется каждые 24 часа. Эти осцилляторы синхронизируются центральным пейсмейкером в мозге, который адаптируется к геофизическому времени через циклы света и темноты, а также посылает координационные сигналы. «Колебания температуры тела — один из таких ежедневных сигналов сброса, но мы не знали, как он работает», — поясняет Уэли Шиблер.

Техника генной инженерии для исследования живых клеток

Используя систему, имитирующую циклы температуры тела, ученые обнаружили, что температурные циклы модулируют ритмическую экспрессию белка CIRP, который необходим для надежной ежедневной активации часовых генов. В отличие от большинства регуляторных белков, CIRP действует не напрямую, связываясь с генами, а на уровне их транскриптов — молекул РНК.

С помощью ультрасовременной техники генной инженерии, разработанной в сотрудничестве с группой Феликса Наефа в EPFL, исследователи идентифицировали практически все мишени CIRP среди РНК в живых клетках, проанализировав весь транскриптом. «CIRP связывается с транскриптами, кодирующими различные белки циркадного осциллятора в клетке, что увеличивает их стабильность и позволяет им накапливаться», — комментирует Уэли Шиблер. Чувствительность экспериментов позволила даже локализовать и подсчитать каждую молекулу РНК целевого циркадного гена Clock.

Влияние на детоксикацию и метаболизм лекарств

Эта система работает подобно часовому механизму: колебания температуры вызывают ритмичную выработку CIRP, который, в свою очередь, усиливает циклическую активацию генов циркадного осциллятора. У людей разница в 1°C температуры тела между утром и вечером приобретает новое значение. «Мы недавно показали, что даже такого небольшого колебания достаточно для синхронизации клеточных осцилляторов», — сообщает биолог.

Одной из биохимических «шестеренок», контролируемых CIRP, является циклическое накопление белка DBP, участвующего в детоксикации и метаболизме лекарств. «Некоторые противоопухолевые препараты, введенные больным мышам утром, приводят к 100% смертности, в то время как грызуны, получившие ту же дозу вечером, все выживают. Это показывает, насколько внутренние часы могут влиять на эффективность и токсичность лекарств», — отмечает Уэли Шиблер.